利肺健脾方辅助治疗对晚期NSCLC患者炎症因子、肿瘤标志物的影响*

佟磊，李明静

[湖北省武汉市第四医院（华中科技大学同济医院附属普爱医院）1.药学部，2.小二骨科，湖北 武汉 430033]

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常见的恶性肿瘤，大部分患者在确诊时已为晚期，基本失去手术机会，化疗是晚期NSCLC的首选治疗手段[1]。随着中医药在癌症的深入研究，中医整体理念优势逐渐得到广大医师的关注。中医认为，晚期NSCLC位于肺、脾及肾，属于本虚标实证，本虚包括正气亏虚，脏腑功能失调；标实为气滞、血瘀及痰浊。中医治疗原则在于扶正固本、益气养阴、健脾化痰及活血化瘀[2]。本研究对晚期NSCLC患者在常规化疗治疗基础上，给予利肺健脾方治疗，取得较好地治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年4月—2017年7月武汉市第四医院就诊的90例晚期NSCLC患者，按照随机数字表法将患者分为研究组和对照组，每组45例。研究组：男性28例，女性17例；年龄52～78岁，平均（65.93±4.20）岁；体重指数（BMI）（22.93±1.76）kg/m2；病理类型分为腺癌30例，鳞癌15例；国际恶性肿瘤（TNM）分期为Ⅲb期21例，Ⅳ期24例；化疗方案分为多西他赛+顺铂（DP）方案19例，吉西他滨+顺铂（GP）方案26例；吸烟史20例，饮酒史25例。对照组：男性25例，女性20例，年龄51～77岁，平均（65.84±4.28）岁，BMI（22.78±1.80）kg/m2；病理类型分为腺癌28例，鳞癌17例；TNM分期为Ⅲb期19例，Ⅳ期26例；化疗方案分为DP方案21例，GP方案24例；吸烟史19例，饮酒史26例。纳入标准：①符合中、西医诊断标准；②无手术、放化疗治疗史；③符合化疗适应症；④卡氏（Karnofsky）评分≥60分，预计生存期≥6个月；⑤了解本研究所有治疗措施，签署知情同意书。排除标准：①伴有其他急慢性感染；②伴有心、肝、肾、神经系统及造血系统等严重功能不全；③30 d内免疫制剂、激素等相关治疗史；④伴有其他原发性恶性肿瘤；⑤依从性差，耐受差，无法完成整个评估疗程。本研究通过医院伦理委员会批准。两组男女比、年龄、体重指数、病理类型及TNM分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

经病理检测确诊为晚期NSCLC，符合《中国常见恶性肿瘤诊治规范》相关标准[3]，经《肺癌TNM分期标准》分为Ⅲ、Ⅳ期[4]。符合《中药新药临床研究指导原则》中脾虚痰湿证相关标准[5]，咳嗽、痰多、疲倦乏力、胸闷气短、面色苍白或萎黄，形体消瘦，腹胀食少、便溏、脉缓或滑及舌淡苔白腻。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 给予DP或GP化疗方案治疗，①GP方案：第1及3天，顺铂（江苏豪森药业股份有限公司，规格：6 ml，生产批号：20151208）剂量25 mg/m2；第1及8天，吉西他滨（ELI LILLY公司，规格：200 mg，生产批号：20160312）剂量1 000 mg/m2。②DP方案，第1及3天，顺铂剂量25 mg/m2；第1天，多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：80 mg，生产批号：20151130）剂量75 mg/m2；均以21 d为1个化疗周期，连续治疗2个周期。

1.3.2 研究组 在对照组基础上，给予利肺健脾方，方中组成黄芪30 g，党参21 g，茯苓15 g，陈皮9 g，红景天15 g，半夏9 g，莪术15 g，白术9 g，薏苡仁30 g，炒麦芽15 g，谷芽15 g，桔梗9 g，炙甘草6 g。水煎服，浓缩获得药汁约300 ml，于早晚饭后温服，1剂/d。21 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.4 疗效标准

根据实体瘤疗效标准拟定[6]：①完全缓解（CR），肿瘤病灶完全消失，维持至少4周；②部分缓解（PR），肿瘤病灶最大直径总和减少≥30%；③稳定（SD），肿瘤病灶最大直径总和减少＜30%，或增加＜20%；④进展（PD），肿瘤病灶最大直径总和增加≥20%，或有病灶出现。缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%；控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.5 观察指标

于治疗前后，采集患者晨起肘静脉血4～8 ml，运用电化学发光分析仪检测血清中肿瘤标志物的水平[包括糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA），糖类抗原199（CA199）、细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）]，采用酶联免疫吸附法法检测血清C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素4（IL-4）、干扰素γ（IFN-γ）及白细胞介素17（IL-17），试剂盒由深圳市迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPSS 16.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

两组疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较 （n =45）

2.2 两组炎症因子比较

两组治疗后hs-CRP、IL-4、IFN-γ及IL-17比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后hs-CRP、IL-4及IL-17降低，IFN-γ升高（P＜0.05）；研究组治疗后的hs-CRP、IL-4及IL-17低于对照组，IFN-γ高于对照组。见表2。

表2 两组治疗前后hs-CRP、IL-4、IFN-γ及IL-17 比较 （n =45，±s）

表2 两组治疗前后hs-CRP、IL-4、IFN-γ及IL-17 比较 （n =45，±s）

注：†与对照组治疗后比较，P ＜0.05

IL-17/（ng/L）研究组治疗前 13.98±3.46 54.32±7.59 54.61±7.38 8.41±2.60治疗后 5.13±1.20† 46.81±5.07† 67.90±8.29† 5.79±1.32†t值 16.211 4.784 8.093 6.258 P值 0.000 0.000 0.000 0.000对照组治疗前 13.85±3.51 54.17±7.63 53.49±7.40 8.39±2.57治疗后 6.10±1.34 50.42±4.89 62.03±7.78 6.58±1.46 t值 13.891 3.146 5.336 2.692 P值 0.000 0.002 0.000 0.008组别 hs-CRP/（mg/L）IL-4/（ng/L）IFN-γ/（ng/L）

2.3 两组肿瘤标志物比较

两组治疗后CA125、CEA、CA199及CYFRA21-1比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组治疗后CA125、CEA、CA199及CYFRA21-1低于对照组。见表3。

表3 两组治疗前后CA125、CEA、CA199及CYFRA21-1 比较 （n =45，±s）

表3 两组治疗前后CA125、CEA、CA199及CYFRA21-1 比较 （n =45，±s）

注：†与对照组治疗后比较，P ＜0.05

CYFRA21-1/（ng/ml）研究组治疗前 138.90±21.64 14.80±3.14 58.49±12.21 14.82±3.16治疗后 70.41±15.27† 6.29±1.05† 46.87±9.75† 9.37±2.04†t值 17.192 17.445 5.203 9.898 P值 0.000 0.000 0.000 0.000对照组治疗前 136.83±22.05 14.73±3.20 58.52±12.36 14.75±3.20治疗后 78.65±16.48 6.86±1.19 51.61±8.82 10.62±2.61 t值 14.446 15.660 3.146 6.872 P值 0.000 0.000 0.002 0.008组别 CA125/（ng/ml）CEA/（ng/ml）CA199/（U/ml）

3 讨论

祖国中医学认为，NSCLC属于中医胸痛、咯血、咳嗽及息贲等。其基本病机为机体正气亏虚、六淫邪毒侵袭于肺，郁积胸中、肺气宣降失调、痰浊内阻及瘀血停滞于脉络，痰、瘀及毒互结于肺，形成积块[7]。本研究选择利肺健脾方，方中黄芪、党参用做君药，能健脾益气，扶正固本，善治气虚证；红景天、白术、薏苡仁及茯苓用做臣药；红景天能活血行气，平喘通络；白术能健脾益气，燥湿利水；薏苡仁能健脾补肺，清热利湿；茯苓健脾理气，渗湿利水。陈皮、半夏、莪术、桔梗及谷麦芽用作佐药；陈皮能健脾益气，燥湿化痰；半夏能燥湿化痰，消痞散结；莪术能活血化瘀，消积止痛；谷麦芽能消食化积；桔梗能宣肺利咽，化痰排脓；甘草用作使药，能清热解毒，调和诸药。全方合用，发挥扶正固本、益气养阴、健脾化痰及活血化瘀的功效[8]。

NSCLC的发生、发展及预后与机体免疫反应关系密切，hs-CRP是急性时相反应蛋白，是炎症反应的主要标志物，其水平与机体炎症反应的程度呈正相关[9]。IL-4是由Th2淋巴细胞分泌的细胞因子，能促进癌细胞生长，加剧炎症反应。IFN-γ是由Th1淋巴细胞分泌的细胞因子，能调节机体细胞免疫反应。有研究报道显示，肺癌患者血清中IL-4水平升高，IFN-γ水平降低，患者免疫状态受到抑制[10]。IL-17是由Th17细胞分泌的细胞因子，能募集粒细胞，促进多种炎症因子的反应，参与机体的炎症反应及肿瘤的发展[11]。本研究结果提示，利肺健脾方能减轻晚期NSCLC的炎症反应，改善机体免疫反应。此可能是利肺健脾方治疗晚期NSCLC的主要作用机制之一。

CA125是卵巢癌的特异性标志物，在肺癌、宫颈癌及肠癌等恶性肿瘤患者血清中的水平也升高，可作为肺癌预后的重要指标[12]。CEA是目前广泛运用的肿瘤标志物，参与肿瘤的发展及转移，不能作为肺癌的特异性标志物，但对恶性肿瘤的辅助诊断、评估疗效及监测病情具有重要临床意义[13]。神经元特异性烯醇化酶是肺癌特异性指标，对监测患者病情、转移具有重要意义，对诊断NSCCC最为敏感[14]。CYFRA21-1是细胞角蛋白的I类角蛋白，广泛存在于组织的层状及鳞状上皮细胞中，在恶性肿瘤细胞作用下能刺激蛋白酶加快正常细胞降解，使大量细胞角质蛋白进入血液[15]。CYFRA21-1目前被作为肺癌，尤其是NSCCC的肿瘤特异性标志物，可作为独立的预后指标。本研究结果提示，利肺健脾方能发挥抗肿瘤作用，促使晚期NSCLC患者的血清肿瘤标志物降低。现代药理研究表明[16-17]，黄芪能调节机体细胞免疫功能，清除氧自由基，抑制肿瘤细胞生长；茯苓能抗肿瘤，调节细胞因子的释放，提高免疫功能；红景天能干扰肿瘤细胞DNA合成，诱导肿瘤细胞凋亡，改善机体细胞免疫及体液免疫反应；薏苡仁能抑制肿瘤细胞增殖，阻碍肿瘤细胞转移，调节机体免疫反应；莪术能抑制恶性肿瘤细胞生长，对肿瘤细胞产生细胞毒性作用；桔梗能抗炎，增强机体免疫功能，抗氧化反应。

综上所述，利肺健脾方能有效降低晚期NSCLC患者肿瘤标志物水平、减轻炎症反应，有助于提高临床治疗效果。