超声在甲状腺髓样癌诊断中的应用价值及进展

汤珈嘉，张 波

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院超声医学科，北京 100730

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是一种起源于甲状腺滤泡旁C细胞的恶性肿瘤，可分泌降钙素[1-3]，依据其遗传学特征，可分为散发型和遗传型两种类型，临床上以散发型多见，约占75%[2]。有研究发现，MTC仅占甲状腺癌的2%，死亡率却占甲状腺癌的13.4%[4]，且高达70%以上的MTC患者在触及甲状腺结节时就已有颈部淋巴结转移，其中约10%的患者已出现远处转移[2，5-6]，可见MTC是一种诊断困难、进展迅速、预后较差的恶性肿瘤[7-9]。目前，颈部超声是MTC的首选诊断手段。在超声下通过综合分析甲状腺结节的形态、内部成分、硬度、血流信号、颈部淋巴结等特征以及结节穿刺活检结果，可对MTC进行初步诊断，本文总结了超声技术在MTC诊断中的应用价值及其进展。

常规超声

MTC患者最常见的临床体征是颈部可触及包块[10]，超声是筛查MTC的首选影像学方法[11]。在常规超声下，发现甲状腺结节并判断其性质是诊断的重点和难点。

结节的形态及边界在灰阶超声下，MTC结节的大小、形状及边界有无特征性表现，各家报道不一。Lee等[12]发现，约67.4%的MTC结节呈圆形或椭圆形，而形态不规则和纵横比>1的MTC结节分别仅占总数的19.6%和13.0%。可见，MTC在形态上与一般甲状腺恶性结节较为不同。对此，Kim等[13]和Choi等[14]通过临床观察也得出相似的结论。因此，目前多数学者认为MTC结节在灰阶超声上常表现为椭圆形或圆形，且纵横比<1，而一般甲状腺恶性结节纵横比常>1。但也有学者提出了不同的看法。如Cho等[15]研究发现，44.6%的MTC结节呈不规则形态，认为大部分MTC在形态上表现为不定形、不规则的特点。

除了甲状腺结节的形态特征外，超声下MTC结节的边界也呈现特征性表现。目前普遍认为，灰阶超声下一般的甲状腺恶性结节常表现为边界不规则、欠清晰或呈毛刺样改变，而大多MTC结节则表现为边界清晰，似良性病变。Choi等[14]研究认为，MTC的边界特点与肿瘤大小相关。直径<10mm的MTC结节边界多呈毛刺状，而直径>10mm者更多表现为光滑的边界。有学者因此推测，不同大小的肿瘤其生长方式可能不同，或不同个体的基因背景不同，导致肿瘤生长特点存在差异。综上可见，灰阶超声下甲状腺结节的形状以及边界特点对初步筛查MTC具有重要的参考价值。临床上不能因个性的存在而否定共性，也不能因共性的表现来否定个性。如何达到二者统一尚有待于进一步观察和深入研究。

结节的内部回声、成分和钙化在灰阶超声下，甲状腺结节的内部回声可分为极低回声(回声低于颈前肌肉)、低回声(回声介于甲状腺腺体与颈前肌肉回声之间)、等回声(回声等于甲状腺)和高回声(回声高于甲状腺)4个等级[13]。目前认为绝大多数MTC(约90%)呈低回声或极低回声，而高回声十分罕见。Woliński等[16]总结了157例MTC患者的临床资料发现，83.4%的MTC患者超声下均表现为低回声。Kim等[13]研究也得出类似的结论，并进一步发现32.7%的MTC结节表现为极低回声。因此目前普遍认为，低回声是MTC最常见的超声下特点之一[16-18]。由于低回声结节也是各类甲状腺恶性肿瘤的共同超声特点，故其特异性较低，但不能因此否认其诊断价值[19-21]。

超声下对甲状腺结节内部成分的初步判断，在MTC诊断中往往也有重要的参考价值。Woliński等[16]研究发现，79.2%的MTC结节内部呈实性，仅有1例以囊性为主，未发现完全囊性的MTC结节。因此他认为，在对甲状腺结节进行超声初步评估时，若呈完全囊性或囊性成分>50%，可考虑是良性病变。同样，这种超声表现对MTC的诊断特异性也较低，因为大多数甲状腺恶性结节也均具有实性为主、硬度较高的特点。因此有学者认为超声下结节内的钙化灶对MTC的诊断更具有特异性。Choi等[14]研究发现，58.4%的MTC结节内有钙化表现，并由此认为，相比于其他超声特征，钙化在MTC诊断中显得较为重要。MTC结节中的钙化可分为微钙化(钙化大小<2 mm)和粗大钙化(钙化大小>2 mm)，两者在MTC中均十分常见。Cho等[15]研究发现，近一半MTC患者(48.5%)甲状腺结节中伴有钙化灶，其中微小钙化占71.4%，粗大钙化仅占28.6%。因此他们认为钙化是MTC较常见的超声表现，且多呈较小且密集的钙化灶。而Choi等[14]研究则显示，36例MTC患者中，有30例患者的结节中有粗大的钙化灶，微小钙化仅占6例，他们认为MTC结节中粗大、粗糙的钙化更为多见。可见，当甲状腺结节内有明显的钙化灶表现时，应高度警惕MTC的可能，但钙化灶的大小与MTC诊断的关系尚待进一步临床研究论证。

结节的血流信号结节的血流信号特点对其良恶性质的判断有着重要的价值，彩色多普勒超声检查是目前检测甲状腺结节血流信号的重要手段。有研究发现，甲状腺恶性肿瘤的血供与体积呈正相关关系，即肿瘤体积越大，血流越丰富且杂乱[22]。进一步临床观察发现，MTC的体积通常比甲状腺乳头状癌大，因此与甲状腺乳头状癌比较，MTC超声下的血流信号会更加丰富、杂乱[23-24]。此外，临床上MTC常与甲状腺良性结节难以鉴别，而甲状腺腺瘤是最常见的甲状腺良性疾病。在彩色多普勒超声下，MTC与甲状腺腺瘤的血流信号特点往往有相似之处，即两者都有结节周边血流信号环绕，因此易将MTC误诊为甲状腺腺瘤。对二者超声下血流特点的研究显示，MTC的血管走形杂乱，多有内部穿支血流，而腺瘤的血流多在结节周边环绕且血管走形规则，同时MTC周边的环绕血流多不连续，而腺瘤能环绕肿瘤周边1/2甚至更多[25-26]。总之，MTC 兼有甲状腺良、恶性结节的血流信号特点，需要结合结节的形态、边缘、回声等做出综合判断。

超声弹性成像

长期以来，在常规超声下若疑有MTC，超声引导下穿刺活检是术前定性诊断MTC的首选方法。但临床实践表明，MTC穿刺活检的敏感性仅为50%，且有着较高的假阴性率[27]，此外尚有一部分MTC患者的常规超声呈良性结节特点，缺乏典型的恶性特征，这就导致MTC的漏诊率或误诊率一直居高不下。

超声弹性成像是近年发展起来的一项新技术，根据成像原理的不同可分为静态型弹性成像、剪切波速度测量法及2D-实时剪切波弹性成像(shear wave elastography，SWE)3大类，其中，静态型弹性成像又分为应变成像(strain elastography，SE)和应变率成像(strain-rate imaging，SRI)[20]。尽管该项技术在临床上尚属于探索阶段，但其应用价值得到了一些学者的肯定。Trimboli等[19，21]研究认为，超声弹性成像技术能有效评估结节的硬度，并可通过结节硬度来确定其性质。但也有人对超声弹性成像技术的临床应用价值提出了质疑。Andrioli等[28]通过对临床病例的分析发现，与甲状腺乳头状癌不同，一半以上MTC结节的SE成像未能表现出典型的恶性特征，反而其弹性指数低、硬度小，提示大多数MTC的QSE成像呈良性结节表现。而在常规超声下大多MTC均能表现出较典型的恶性结节特点，不易漏诊。所以Andrioli等[28]认为，SE并不能依据组织硬度为MTC的诊断提供有用的信息，更不能弥补常规超声和细针穿刺活检的不足。针对这一结论，Dobruch-Sobczak等[27]认为，Andrioli等[28]在实验中没有对影响组织弹性的一些局灶组织进行详细分析和描述(如结节中的钙化)，故其实验结果有一定局限性。也有研究者分析其原因认为，部分MTC的肿瘤细胞排列为滤泡状，在肿瘤细胞间质内可见淀粉样物质沉积，导致MTC肿块的质地较软，增加了弹性成像的假阴性率[27，29]。为了进一步探索弹性成像技术在MTC诊断中的应用价值，Dobruch-Sobczak等[27]采用SWE对MTC进行了成像，发现在SWE成像中MTC的硬度远高于周围的甲状腺组织，说明MTC病灶的硬度较大，据此他认为，若将SWE与常规超声、细针穿刺活检结果结合起来分析，能使MTC诊断更加准确。但由于研究样本较少，数据尚缺乏说服力，可见SWE在MTC诊断中的应用价值还有待进一步研究。总之，超声弹性成像作为一种新兴技术，目前尚不能像常规超声一样广泛应用于MTC的临床诊断，但随着临床病例资料的不断丰富以及经验的不断积累，相信未来有望为MTC的诊断开辟一条新途径。

MTC淋巴结转移的超声诊断

已有文献报道，因触及甲状腺包块来就诊的MTC患者中，约70%以上的患者已出现了淋巴结转移[2，30]。因此，对疑有MTC的患者，颈部区域淋巴结超声扫查显得尤为必要。在欧洲甲状腺协会制定的颈部淋巴结超声扫查以及甲状腺癌术后超声技术应用的指南中也特别强调，常规超声对确定MTC患者颈部淋巴结有无转移病灶有着重要的诊断价值[31]，并具有较高的敏感性(77%)、特异性(70%)和准确性(74%)。超声下，MTC患者颈部淋巴结转移特点较其他甲状腺癌无明显不同，总体表现为淋巴结不同程度肿大、形态呈圆形(长颈/厚径<2)、淋巴结门高回声消失、结与结可融合成团、呈不均质低回声、常出现钙化、囊变、彩色多普勒(color Doppler flow imaging，CDFI)显示血流信号分布异常等超声特点。Leenhardt等[31]将颈部淋巴结细分为正常淋巴结、不定性淋巴结及恶性淋巴结3类。这种分类更有利于临床上病情的评估以及手术区域的选择。其中，若出现以下至少1种表现，则应高度怀疑为恶性淋巴结：(1)内部出现微钙化；(2)部分呈囊性变；(3)周边散在血流信号增加；(4)淋巴结内出现类似甲状腺腺体回声的高回声区。Leenhardt等[31]进一步研究发现，50%的恶性淋巴结出现在颈淋巴结Ⅲ、Ⅳ区，另50%出现在Ⅴ区，因此超声应重点扫查上述区域。

不定性淋巴结定义为淋巴结门部消失，同时常伴有以下至少1种表现：淋巴结呈圆形、短径增大(Ⅱ区淋巴结短径大于8mm，Ⅲ、Ⅳ区淋巴结短径大于5mm)、中央血流信号增加[31]。对不定性淋巴结，临床上常需结合患者血清降钙素(calcitonin，Ct)、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)以及肿瘤的复发风险参数等来综合评估，判断其有无淋巴结转移。Oh等[32]研究表明，术前血清Ct水平>65 pg/ml、超声提示甲状腺癌灶直径>1.5 cm，且形态不规则、边缘呈毛刺样、癌灶位于甲状腺下部均是MTC患者颈侧区淋巴结转移的高危因素。Fan等[33]研究结果表明，在超声扫查时若发现MTC患者癌灶被膜受累且血清CEA浓度明显升高，手术时应行颈侧区淋巴结预防性清扫。

MTC的超声引导下细针穿刺活检

超声在MTC诊断中另一重要价值在于超声引导下细针穿刺活检(fine-needle aspiration guided by ultrasound，FNA)。FNA具有方便、准确、微创等特点，目前被认为是术前诊断MTC的最准确方法[11]。相关指南均指出，对于常规超声难以区分良恶性的甲状腺结节，若直径>1 cm，建议施行FNA，进行细胞学检查[10，31，34]。为了减少FNA的出血风险以及提高其诊断准确率，Leenhardt等[31]介绍了以下两种穿刺方法：(1)垂直法：穿刺针垂直于探头的长轴进入组织；(2)平行法：将穿刺针放置于探头下方，平行于探头长轴进入，此方法可以在细针进入淋巴结时观察进针长度。FNA后需按压10 min以上且再次通过超声检查是否有血肿形成。

关于FNA对MTC的诊断准确率各家报道不一。国外有学者对15家单位的临床资料进行统计分析结果发现，FNA在MTC诊断中的准确率不到50%[2]。Sams等[35]和Dyhdalo等[36]分析了导致FNA失败的原因，认为主要有以下3点：(1)取材不准确，误取到正常甲状腺组织样本；(2)取材不充足，样本过少而无法进行形态学评估；(3)细胞学检测结果未呈现MTC的典型特征(如淀粉样蛋白或核假包涵体)。相关指南建议，对FNA难以确诊或疑有MTC可能的病例，需进一步检测FNA冲洗液中的Ct浓度以及对活检标本进行免疫组化染色检测Ct、嗜铬粒蛋白和CEA以及甲状腺球蛋白的表达情况，此举对确诊MTC有较大的参考价值[3，10-11]。

MTC的术后超声

MTC术后也存在肿瘤组织残留或复发风险。有研究证实，MTC术后复发率较分化型甲状腺癌更高，因此术后动态监测和随访十分必要。2015年美国修订版MTC指南指出，对所有术后血清Ct>150 pg/ml的患者均应警惕肿瘤残留或复发，需进行颈部超声和其他影像学检查；而对于Ct升高但<150 pg/ml的患者同样需行颈部超声扫查；若超声无异常发现，则每6个月检查血清CEA、Ct浓度及颈部超声[2]。Leenhardt等[31]和Sohn等[37]均认为，对于甲状腺癌术后患者，在超声扫查时若发现颈部有结节出现，且有以下特点者应引起高度重视：(1)纵切呈椭圆形，横切时纵横比>1；(2)低回声；(3)内含微钙化或囊性成分；(4)不规则边界；(5)血管增多、血流丰富。虽然作者未阐明上述特征应警惕哪一种甲状腺癌，但可以看出均属于传统甲状腺恶性结节的典型表现，且与其术前的超声表现一致。因此笔者认为，对于MTC术后患者，若出现可疑结节，且符合MTC超声特征，如低或极低回声、椭圆形、内部呈实性伴钙化、边界清晰或呈毛刺样等，应警惕MTC残留或肿瘤复发。同时，在超声扫查时切不能忽视颈部淋巴结区域。若颈部淋巴结有不同程度肿大、形态趋向圆形(长颈/厚径<2)、淋巴结门高回声消失、结与结可融合成团、呈不均质低回声、出现钙化或囊变、CDFI显示血流信号分布异常等超声特点，需与术前超声图像进行对比，确定是新发的淋巴结转移灶还是术后残留的肿大淋巴结。总之，颈部超声应作为MTC术后常规随访项目，其可为临床医生评估患者的治疗效果以及制订下一步治疗方案提供重要参考。

结 语

超声技术在MTC的诊断中具有不可替代的作用。灰阶超声下，MTC呈椭圆形、低或极低回声、内部实性伴钙化、边界清晰或毛刺样改变等特点，且常伴有颈部淋巴结转移；彩色多普勒超声下，MTC多表现为结节内部血流信号丰富、杂乱，周边不完整血流信号环绕。对于良恶性不明确的甲状腺结节，FNA是辨别其性质的最佳方法，但在对MTC诊断上FNA准确率较低。MTC患者在行甲状腺切除术后，超声应作为常规的复查及随访项目，可及时发现术后肿瘤的残留、复发和转移情况。对于近年来兴起的超声弹性成像技术，由于其对MTC的诊断价值尚缺乏大宗临床数据的支持，尚有待进一步探索和研究。