甲状腺功能减退症与心肌肥厚的研究进展

祁雨综述，唐熠达审校

甲状腺激素是促进机体生长发育，调节三大物质代谢的重要激素，同时也直接影响心血管系统，包括增强心肌收缩力，改善心肌舒张功能，扩张外周血管，增加静脉压力，使回心血量增加。甲状腺功能减退症（甲减），是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征，其病理特征是粘多糖在组织和皮肤堆积，表现为粘液性水肿。国外报告的临床甲减患病率为0.8%～1.0%，发病率为3.5/1 000；我国学者报告的临床甲减患病率是1.0%，发病率为2.9/1 000[1]。甲减对心血管系统可产生多方面的影响。慢性甲减可导致冠状动脉微循环减少以及血流受损、心肌细胞损失，引起心力衰竭。此外，甲减还可引起高血压、窦性心动过缓、QT间期延长、心包积液以及心肌病。

心肌病是甲减不常见的一种表现，可以表现为心肌扩张，也可表现为不对称性室间隔肥厚。目前，在临床工作中常会忽视甲减与心肌肥厚共存的情况，而这些患者的预后情况尚不清楚。现就此简要介绍甲减引起心肌肥厚的最新研究进展。

1 甲状腺功能减退症与致心肌肥厚

甲状腺功能减退性心脏病的定义曾经饱受争议。尽管很早就有人证实甲减患者可出现血流动力学异常，但心脏结构异常并未被证实。Santos等[2]在1980年首次描述了甲减患者中出现的病理性不对称性室间隔肥厚（ASH）。在这项研究中，Santos等共入选了19例甲减患者，17例超声心动图表现与特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄相似，经过左旋甲状腺素替代治疗后，这种心肌改变被逆转。Santos等指出，长期甲减会引起一种可以逆转的心肌病，这种心肌病以ASH为特征，伴或不伴有肥厚梗阻性心肌病的其他超声特征。1983年Farooki等[3]报道2例甲减患儿出现不伴有流出道梗阻的ASH（共入选11例甲减患儿），左旋甲状腺素治疗后ASH得到逆转。

随后有研究者使用M型超声研究了20例左旋甲状腺素治疗的甲减患者心脏结构的变化，同时使用二维超声心动图来进一步证实[4]。这些患者室间隔（IVS）增厚，室间隔与左心室后壁（LVPW）厚度比（IVS/LVPW）增加；右心室壁（RVW）增厚，IVS和RVW节段性室壁运动幅度下降，同时左心室功能也有降低。这些改变在甲减6个月内出现，与促甲状腺激素（TSH）水平不相关。经过左旋甲状腺素治疗后上述心肌改变可以逆转。

此后，越来越多的研究者开始关注甲减与心肌肥厚的关系。研究者们发现亚临床甲减患者也可出现ASH[5]，并且有学者认为TSH是引起心肌肥厚的直接生物效应者[6]。甲减合并ASH患者心肌显微镜下表现为细胞间和细胞内粘液水肿物质的沉积。这些物质的沉积导致了上述心肌改变，同时也解释了心电图的异常表现[7]。

Altman等[8]报道的研究中，1例11个月患儿入院后出现心脏骤停而死亡。尸检发现患儿心脏重量增加，IVS不对称性增厚（10 mm），而左心室室壁呈渐进式增厚；IVS凸入左心室流出道，左心室室腔变小、扭曲；右心室室壁仅2 mm厚，IVS凸入右心室流出道。镜下异常主要出现在IVS，心肌纤维中度肥厚，局灶间质纤维化，局灶可见缩短的和异常的纤维交织及空泡化。

目前已报道的甲减出现ASH患者绝大多数因甲减症状就诊，无明显心脏相关的主诉和体征，这些患者并无左心室流出道梗阻。而当ASH导致流出道梗阻时，可出现胸痛，疼痛程度与梗阻程度相关。这种疼痛与心绞痛不易鉴别。有文献报道[4]，3%严重甲减的患者会出现心绞痛，另有3%患者在激素替代治疗中出现心绞痛。在激素替代治疗过程中，心绞痛可以保持不变、减轻或消失。但心肌梗死或猝死并不常见，因此是否应放宽甲减患者血管造影检查的指征目前尚存争议。出现流出道梗阻的患者体格检查时在第三、四肋间可闻及高调收缩期杂音。

目前多数报道中，甲状腺功能检查表现为血总T4或游离T4降低、TSH升高，也有仅TSH升高的个案报道。Shenoy等[4]研究以 T4小于 3.0 μg/dl、TSH升高作为甲减人群进行研究。Felices等[5]报道的案例中游离T4处于正常范围内（1.11 ng/dl，正常值0.90～1.70 ng/dl），TSH高于正常范围（23.52 U/ml，正常值 0.30～4.20 U/ml）。Altman 等[8]的案例报道中，患者总T4低于正常值（案例一14 nmol/L，案例二19 nmol/L，正常值60～150 nmol/L），TSH高于正常值（案例一 70.5 μIU/ml，案例二 44.8 μIU/ml，正常值1.5～8 μIU/ml）。患者的心电图常表现为各导联QRS波低电压[4-5，8]。有报道左胸导联T波倒置，或心电图类似心脏肥大的表现。部分患者胸片提示心胸比增大，也有部分患者的胸片完全正常。

患者的超声心动图除表现为IVS与LVPW不对称性增厚外，在节段性室壁运动功能 [室间隔收缩厚度增加百分比（%SST）、左心室后壁收缩厚度增加百分比（%SLPT）、右心室室壁收缩厚度增加百分比（%SRVT）] 和心室整体功能 [左心室收缩缩短分数（%FSLV）]上也存在异常。Shenoy等[4]研究显示，在研究的20例患者中，18例%SST降低，激素替代治疗后得到改善。而%SST正常的患者中，1例合并高血压，另1例室间隔正常，但经过激素替代治疗后%SST增加了80%。%SLPT多数患者正常，治疗后也未得到有意义的改变。多数患者%SRVT异常，经过治疗后18例中15例%SRVT增加，差异存在统计学意义。%FSLV存在很大差异，20例中只有8例在治疗后得到了明确的增加。

目前已报道的多数患者经过3～6个月左旋甲状腺素替代治疗后，甲状腺功能恢复正常，IVS、RVW、室壁运动功能及心电图表现均得到了有意义的改善。Shenoy和Goldman[4]的研究共纳入20例甲减患者，经过至少6个月激素替代治疗后，血浆T4水平恢复正常，16例患者TSH恢复正常；19例患者治疗前IVS增厚，17例治疗后IVS厚度下降，13例恢复正常。治疗前室间隔正常的患者年轻、体型偏小，激素替代治疗后IVS厚度进一步减小。而治疗前后IVS未发生变化的患者合并有高血压或冠状动脉疾病、充血性心力衰竭。IVS/LVPW在治疗前均高于正常值者，治疗后17例下降，12例恢复正常。Altman等[8]的研究中，5岁患儿经过甲状腺素片替代治疗3月后，甲状腺功能恢复正常。超声心动图示 IVS/LVPW 减小至 1.2：1（治疗前为 1.6：1），IVS与正常平均值只差1个标准差。18个月后患者心室结构及左心室收缩时间间隔均恢复正常。此外，β受体阻滞剂在甲减出现心绞痛的患者中可能出现冠状动脉痉挛，因此使用时需要谨慎。

ASH是一种遗传性、独立的临床情况，但也可继发于其他疾病，诸如主动脉瓣疾病、高血压、甲状腺功能亢进症，而且在健康运动员中也可观察到。目前有学者认为，以ASH为表现形式的甲减性心肌病主要出现在年长的患者，是后负荷增加的适应性代偿肥大。这种肥大可以逆转，且预后良好。

那么是不是所有的甲减患者均会出现ASH呢？Kotake等[9]报道的2例甲减患者中，1例为68岁女性，超声心动图表现为心肌肥厚；而另1例69岁女性则表现为左心室扩张，IVS和左心室游离壁运动幅度减低，左心室收缩功能下降。2例患者在甲状腺功能恢复正常后，超声心动图表现也恢复正常。后续研究显示[10]，经超声心动图证实，甲减患者中ASH的发生率不会超过24.7%。因此甲减患者并非都会出现ASH。而目前仍缺少关于甲减人群中哪些患者会出现ASH的研究。曾有学者认为，甲减持续时间越长发生心肌肥厚的可能性越大。然而，从Altman等[8]报道的案例中可以看出，临床出现甲减11月大的婴儿和5岁的儿童均可出现心肌肥厚。Shenoy等[4]的研究中发现1例11岁患者，甲减病史1～2年，但未出现心肌肥厚。那么甲减越严重的患者是否越容易出现心肌肥厚呢？尽管目前仍缺少这方面的研究及报道，但是我们可以发现在已报道的研究当中，甲减与亚临床甲减均可出现心肌肥厚，Altman等[8]认为，TSH的水平不会影响患者是否发生心肌肥厚。因此，已有研究不支持甲状腺功能减退持续时间和严重程度与心肌肥厚的发生存在相关性。

动物实验已经证实甲状腺激素对心肌细胞、间质及心室功能有着复杂的影响[11]。已有研究发现甲减状态也能够导致心室重塑和心脏功能的损伤[12]。而在这一领域的临床文献非常稀少，仅仅提供了甲状腺激素与心脏功能参数变化相关。一项由Chen等[13]进行的体外实验证实，甲减能够导致pro-α1（I）胶原mRNA的增加，T3可通过作用于甲状腺激素受体（TR） β1抑制这种效应。甲状腺激素能够通过增加间质金属蛋白酶-1的活性来加速Ⅰ型和Ⅲ型胶原的分解[14]。长期随访的队列研究需要进一步探索在心肌肥厚中甲状腺功能状态起到的作用，并为早期临床干预降低危险因素改善患者预后提供理论依据。

2 肥厚型心肌病合并甲状腺功能减退症

关于甲状腺激素水平和肥厚型心肌病（HCM）患者预后的资料非常有限。研究证实，甲减、亚临床甲减与左心室舒张功能受损相关[15]。有限的文献报道中指出，TSH水平处于正常高值的HCM患者较正常低值的患者，左心室舒张功能障碍更为严重[16]。在TSH水平处于正常高值的HCM患者中，左心室舒张功能降低程度与TSH升高的程度呈正比。越来越多的证据显示，TSH处于正常高值与轻度亚临床甲减相关，而且发生临床甲减的风险也增加[17]。遗憾的是，目前没有HCM合并临床或亚临床甲减的相关研究，因此还不能断言甲减在HCM中的明确临床意义。已有研究证实[18]，在亚临床甲减患者中，经过激素替代治疗，左心室舒张功能异常可以被逆转。但是目前仍没有在HCM患者中证实激素替代治疗对心功能的影响。因此对于这些人群是否应该进行激素替代治疗仍有争议。

N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）是目前已知的HCM预后预测指标之一[19]。甲状腺激素对心肌有着复杂的直接和间接影响，因此将可能成为指导HCM危险分层和治疗潜在的检测指标。

3 甲状腺功能减退症对预后的影响

已有研究提示甲状腺激素水平，尤其是游离T3水平与心功能恶化相关[20]。

具有生物活性的T3影响心肌几个重要结构和功能蛋白基因编码过程，对离子泵和酶有着广泛的非基因组效应[21]。由抗甲状腺药物诱导的甲减大鼠模型证实，SERCA-2a 和α肌球蛋白重链的表达减少，而随着甲状腺激素水平的下降受磷蛋白和β重链增加，代表了心力衰竭中心肌功能蛋白的典型表现[11]。

甲状腺激素通过降低间质胶原而减少纤维化，通过重塑离子通道表达减少心律失常的发生和持续时间。甲减对心肌纤维化的影响已经引起了高度的重视。在动物实验中，甲减对心肌纤维化有影响[11]：甲减能够导致pro-α1（I）胶原mRNA的增加。我们假设甲状腺功能减退会对心力衰竭的预后产生影响。这种甲状腺功能状态与心力衰竭预后的复杂关系在过去的数十年中一直存在争议。Kozdag等[22]报告了在111例游离T3/游离T4比值低于1.7的扩张型心肌病患者中死亡风险增高。Iervasi等[23]报告了在573例不同心脏疾病患者的意大利队列中，低T3综合征是死亡预测因子。在另一项入选了3 121例心脏病患者的意大利队列中，亚临床甲减也被认为是死亡的预测因子[24]。2012年，6项前瞻性队列荟萃分析[25]显示在甲减状态下的患者死亡风险增加。

综上所述，部分甲减患者可以出现ASH，但并非均出现，出现室间隔肥厚的患者经过甲状腺激素替代治疗后可逆转心肌肥厚，但目前仍缺乏大型的临床研究进一步证实。同时，部分肥厚型心肌病患者TSH可处于正常高值，可能是亚临床甲减的早期表现；而TSH处于正常高值的患者心室舒张功能障碍较处于正常低值的患者更严重。这一定论仍需大型的临床研究及基础研究的证实。