从美国2018胆固醇管理指南看非他汀类降脂药物新证据

郭远林，陈纪林

作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 血脂异常与心血管病诊治中心（郭远林），冠心病中心（陈纪林）

美国2018胆固醇管理指南由美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）、美国国家脂质协会（NLA）等12家美国心血管相关学术组织共同撰写，于2018年11月在美国芝加哥召开的AHA年会上正式发布[1]。该指南在2013版胆固醇指南基础上结合近5年的循证医学进展，进行了全面补充与更新，其要点包括：强调所有人群终生心脏健康生活方式；强调对所有人群进行动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）危险评估；强调胆固醇管理中他汀类药物的基石地位；强调依从/疗效分析、监测/调整治疗的长期管理模式。更值得关注和学习的是该指南的几大更新：首先，回归对胆固醇管理的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标设定，体现在LDL-C降幅的设定（高危50%、中危30%）以及加用非他汀降脂药的LDL-C阈值设定（极高危70 mg/dl、高危100 mg/dl）；其次，首次肯定了依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂两类非他汀类降脂药物在胆固醇管理中的地位[1-2]；第三，ASCVD危险评估模式的细致化、个体化、精准化，体现在对一级预防人群未来ASCVD发病危险的评估流程里增设了12项ASCVD“风险增强因子”进行精准化评估，并在此基础上加入“冠状动脉钙化积分”进一步评估是否倾向于启动他汀治疗，对二级预防人群则新增了对未来ASCVD事件危险是否“极高危”的评估，具体方法是结合4项“主要ASCVD事件史”和9项“高危临床情况”进行危险分层；第四，新提出“糖尿病特异的风险增强因子”，用于指导40岁以下糖尿病患者是否启动他汀治疗；第五，对一级预防人群的管理推荐“医-患风险讨论”、“医-患共议决策”的模式；第六，提出选择降脂药物时需考虑“成本-价值”的评估模式。

尽管美国2018胆固醇管理指南中用于预测一级预防人群ASCVD危险的汇集队列方程并不适用于我国人群，但指南中的管理要点与更新所体现的学术与实践理念，尤其是新增设的风险增强因素、冠状动脉钙化积分、未来事件极高危ASCVD患者的识别方法等，对于优化我国的胆固醇管理无疑具有重要的参考和借鉴价值。而美国2018胆固醇管理指南在治疗方面的更新主要源于近年来降脂领域关于心血管风险管理的诸多新证据，尤其是数项大规模、硬终点的非他汀类降脂药物临床试验，直接带来了该版指南在治疗推荐上的最大更新，即非他汀类降脂药物治疗地位的确立以及加用非他汀类降脂药物的LDL-C阈值，体现了胆固醇管理中“LDL-C低一些更好”和“低密度脂蛋白（LDL）原则”的核心理念。

在非他汀类降脂药物治疗新证据方面，首先是胆固醇吸收抑制剂依折麦布的新证据。在2014年AHA年会上公布的IMPROVE-IT研究堪称非他汀类药物在心血管领域的一项里程碑式研究[3]。该研究入选了急性冠状动脉综合征（ACS）患者近2万例，结果证实在他汀基础上联合依折麦布将LDL-C水平降至70 mg/dl以下时（53.7 mg/dl vs 69.5 mg/dl），心血管预后仍能进一步改善。该研究结果的公布赢得了专家们的高度关注，研究一经发表就被赋予了高度评价，认为IMPROVE-IT研究不仅是“胆固醇理论”的再次验证，而且将其升华为“LDL原则”[4]。美国2018胆固醇管理指南的多处更新均引用了IMPROVE-IT研究以及其TSP2°P亚组分析结果，即合并3个以上高危特征的预设ACS亚组是获益最大的人群，联合依折麦布可使主要终点事件相对风险降低19%、绝对风险降低6.6%[5]。此外，2018 AHA年会上公布了依折麦布的另一项最新证据：EWTOPIA75研究[6]。该研究为一项在日本进行的多中心、前瞻性、开放标签、盲法终点的随机对照临床试验，入选标准为75岁及以上、既往无冠心病史、LDL-C水平＞140 mg/dl的高龄老人，且需至少具备以下7项高危因素之一：糖尿病、高血压、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症、轻中度高甘油三酯血症（甘油三酯水平不超过400 mg/dl）、吸烟、确诊的脑梗死病史、周围动脉疾病，旨在探索75岁以上高龄老人降低ASCVD风险的降脂策略。研究最终纳入3 796例患者，随机分配至依折麦布+饮食指导组或对照组（仅饮食指导），主要终点为心原性猝死、致死和非致死性心肌梗死、冠状动脉血运重建、致死性和非致死性脑卒中的复合终点，平均随访3年，结果显示：依折麦布将主要终点事件风险显著降低了34%（P=0.002），且在高龄人群中安全性良好。EWTOPIA75研究不仅为非他汀类降脂药物在心脑血管疾病预防领域再添新证，也是第一项75岁以上老人依折麦布单药治疗有心血管获益的证据。美国2018胆固醇管理指南对75岁以上老人一级预防没有做出明确推荐，其原因正是缺乏该人群的高质量证据，而EWTOPIA75研究的公布则部分填补了这项空白。尽管此项研究对我国以及其他亚裔国家的75岁以上高龄老人的胆固醇管理可能更具参考价值，但相信随着EWTOPIA75研究详细数据的正式发表，美国2018胆固醇管理指南也将做出相应更新和证据补充，用来指导欧美75岁以上老人的胆固醇管理策略。

其次是两项备受关注的PCSK9抑制剂新证据：FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究。这两项重磅国际性、大规模、多中心、随机对照研究先后发表于2017年和2018年的《新英格兰医学杂志》，分别证实了PCSK9抑制剂在稳定性ASCVD人群和ACS人群中进一步降低LDL-C的心血管获益。FOURIER研究[7]纳入27 564例接受最大耐受剂量他汀和（或）依折麦布治疗而LDL-C水平仍高于70 mg/dl的稳定性ASCVD患者，随机分入PCSK9抑制剂Evolocumab组或安慰剂组，主要疗效终点为心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、不稳定性心绞痛住院治疗或冠状动脉血运重建的复合终点，中位随访时间2.2年，结果显示：Evolocumab组平均LDL-C水平为30 mg/dl，较安慰剂组LDL-C水平进一步降低59%（P＜0.001）；与此同时，主要终点相对风险显著降低15%，关键次要终点风险降低20%（P均＜0.001）；除Evolocumab组注射部位反应更为常见外，其他不良事件（包括新发糖尿病和神经认知事件）与安慰剂组无显著性差异。ODYSSEY OUTCOMES研究[8]纳入18 924例接受最大耐受剂量他汀治疗而LDL-C水平仍高于70 mg/dl的ACS患者，随机分入PCSK9抑制剂Alirocumab组或安慰剂组，并按照使治疗后LDL-C水平达到 25～50 mg/dl的目标范围对研究药物的剂量进行盲法调整，主要终点是冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性脑卒中或需要住院治疗的不稳定性心绞痛的复合终点。经过中位数为2.8年的随访，结果显示，PCSK9抑制剂Alirocumab组平均LDL-C水平为53.3 mg/dl，较安慰剂组LDL-C水平进一步降低55%（P＜0.001），同时主要终点风险显著降低15%，且首次证实PCSK9抑制剂将全因死亡风险降低了15%；与FOURIER研究类似，该研究同样显示了PCSK9抑制剂良好的安全性。正是由于PCSK9抑制剂具备这两项高质量、硬终点、疗效显著的随机对照试验（RCT）证据，美国2018年胆固醇管理指南明确肯定了PCSK9抑制剂的治疗地位，启动PCSK9抑制剂的LDL-C阈值设定也直接来自这两项新证据。但是该指南提出将药物的“成本-价值”评估纳入治疗决策体系，从而限制了其在目前价格体系中的广泛应用；另一方面，3年以上更长期治疗的安全性尚待进一步确定。

第三类非他汀类药物新证据来自胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂的最后两项研究：ACCELERATE研究和HPS3-REVEAL研究[9-10]。二者均为大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，均纳入确诊的ASCVD患者（二级预防），主要疗效终点均为心血管硬终点。遗憾的是，ACCELERATE研究中期结果显示，evacetrapib虽能改善脂质指标，但未带来心血管进一步获益，且evacetrapib组收缩压升高了1.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），研究遂提前终止。HPS3-REVEAL研究是CETP抑制剂的最后一项也是规模最大的一项研究，其结果虽显示anacetrapib能带来主要冠状动脉事件的获益，但获益非常有限，赞助方因此主动撤回对其进一步研发。

最后一类是颇受争议的鱼油制剂。该类药物虽然被归类于非胆固醇通路的降脂药，但值得一提的是于2018 AHA年会上公布的REDUCE-IT研究，其结果显示，高纯度鱼油——二十碳五烯酸（EPA）在他汀基础上可进一步心血管获益且安全性良好[11]。该研究为通过其他通路血脂管理来降低ASCVD风险提供了新证据，引发了新思考。

综上可见，非他汀类降脂药物的新证据、好证据层出不穷，还有很多其他非他汀类药物正在上市前研发中。胆固醇管理的理念已从“强化他汀”转变、升华到“强化降脂”，至今尚未发现心血管不能进一步获益的LDL-C低限。依照“LDL原则”，联合降脂治疗将是未来血脂管理的关注重点和必然趋势。