苯扎贝特致严重急性横纹肌溶解一例

刘文豪，李彬

1 临床资料

患者男性，71岁，因“周身酸痛3天、血尿1天”于我院门诊就诊。既往高血压病史5年，平素服用硝苯地平控释片30 mg qd控制血压，高脂血症病史5年，未系统诊治。曾于2017年9月9日因血压控制不良就诊于社区医院，遵医嘱停服硝苯地平控释片，改服缬沙坦片40 mg qd，并于9月16日增加至80 mg qd，2日后因血压控制不满意又自行恢复使用硝苯地平控释片30 mg qd。9月26日患者于社区医院复诊，遵医嘱改服氯沙坦钾氢氯噻嗪片62.5mg qd。患者因服药后干咳不止，10月12日再次复诊时自述胆固醇偏高，故遵医嘱停服原有药物，改服替米沙坦40 mg qd，苯扎贝特400 mg tid。患者每日规律服药，于10月21日晨起自行加服硝苯地平控释片 30 mg qd，当日夜间出现双下肢肌肉酸痛，按压后明显，10月23日晨起肌肉疼痛明显加重并发展至四肢酸痛伴无力，不能自由活动，同日下午出现酱油色尿伴有泡沫，未诉明显尿痛，10月24日经由门诊收入我院。否认冠心病、糖尿病、脑血管病等慢性疾病，否认药物过敏史，否认外伤及手术史，否认吸烟及饮酒史。入院查体：体温：37.1℃，心 率：87次/min，血 压：150/97mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心肺听诊阴性。查心电图及超声心动图未见明显异常。实验室检查：尿素氮14.72 mmol/L，肌酐146.07 μmol/L，肌酸激酶38 031.7 U/L，肌酸激酶同工酶726.4 U/L，甘油三酯2.06 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.71 mmol/L，极低密度脂蛋白胆固醇0.94 mmol/L，肌钙蛋白I、B型利钠肽均在正常范围。临床诊断：横纹肌溶解综合征，急性肾损伤，高血压2级，高脂血症。

入院后每日予葡萄糖氯化钠注射液1 000 ml补液及氯化钾缓释片0.5 g bid治疗，并及时监测肌酸激酶和肌酐等生化指标。患者病情逐渐缓解，入院第2天后血尿消失，血清肌酸激酶逐渐下降。实验室复查：7天后肌酸激酶1 676.90 U/L，肌酐114.20 μmol/L，尿素氮6.90 mmol/L；12天后肌酸激酶降至201.20 U/L，肌酐降至119.96 μmol/L，观察4天后病情平稳，于2017年11月9日出院。

2 讨论

既往的临床报道中，他汀类药物导致的横纹肌溶解综合征报告较多，有关于贝特类药物的不良反应报告较少。药理学研究显示贝特类药物主要是通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和激活脂蛋白脂酶降低血清甘油三酯水平[1]。一项调查了252 460例服用调脂药物患者的研究发现，单独使用贝特类药物治疗高脂血症时横纹肌溶解综合征的发病率约为2.82/10 000[2]。本病例入院时化验显示肌酸激酶在正常值200倍以上，检索文献发现类似本例的有关贝特类导致严重横纹肌溶解综合征的报告较少。

横纹肌溶解综合征是因各种原因所致的横纹肌的破坏和崩解，使得细胞内的肌酸激酶、肌红蛋白等成分进入血液循环，引起机体内环境紊乱，甚至急性肾功能衰竭的一组临床综合征。过量运动、挤压和创伤、药物不良反应、感染、流感等均可能导致横纹肌溶解综合征[3]。该疾病典型临床三联征为：肌肉疼痛、肌肉无力和酱油色尿，其中肌肉疼痛和无力最常累及腓肠肌和腰肌。血清肌酸激酶被认为是诊断横纹肌溶解的最特异的指标，通常血清肌酸激酶升高超过正常上限5～10倍，并伴有显著的肌肉疼痛和酱油色尿可诊断为横纹肌溶解[3]。

本病例患者因“周身酸痛3天、血尿1天”入院，结合患者过去11天口服苯扎贝特等病史，入院化验结果显示肌酸激酶超过正常值200倍等，可以推测横纹肌溶解症与所服药物有关。

由于患者发病迅速，其自身的情况如基础病及合并用药值得的我们关注。详细询问患者病史发现，10月13日起同时服用替米沙坦40 mg qd，10月17日至10月20日又加服硝苯地平控释片60 mg qd控制血压。回顾文献发现有研究显示替米沙坦有阻断血管紧张素Ⅱ受体的作用之外，还可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体β（PPARβ），替米沙坦导致血清肌酸激酶升高的情况可能与这种机制有关[4]。患者入院前3天曾合并服用硝苯地平控释片控制血压，硝苯地平和苯扎贝特均通过细胞色素CYP3A4酶系统代谢，因硝苯地平同时也是CYP3A4酶系统的抑制剂，同时使用苯扎贝特时会减少后者的代谢速率，使后者体内药物浓度增加，增加横纹肌溶解的发生风险。

患者既往无慢性肾脏疾病史，一般认为48小时内血浆肌酐增加超过0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）或7天内血浆肌酐增加超过基线的1.5倍[5]，患者出现急性肾损伤。急性肾损伤是横纹肌溶解综合征最严重的并发症，发生横纹肌溶解时细胞破坏，大量的肌红蛋白进入血液循环，肌红蛋白经肾小球滤过，酸性环境下在肾小管内形成管型，导致肾小管阻塞；另一方面肌红蛋白能清除一氧化氮（NO），导致血管收缩，如果伴有血容量不足，将会加重肾脏缺血，最终导致肾损伤。有研究发现血清肌酸激酶浓度＞5 000 IU/L的患者要密切监测，因为这类患者出现急性肾损伤的可能性更大[3]。

横纹肌溶解综合征临床表现多样，病因不一，而半数都会在3周内出现较明显的临床症状，还有一部分患者出现症状的时间较晚，而在临床工作中这一部分患者可能会被忽视。一旦出现急性肾损伤等并发症时，死亡率较高。所以在临床诊疗中，当患者是高龄、女性、肾脏或肝脏功能不全、甲状腺功能减退症、糖尿病、既往肌痛病史或血清肌酸激酶浓度升高史、多种降脂药物联合使用时，应该注意监测患者的肌酸激酶和肌酐。另一方面，我国目前高血压患者高达2.7亿，高脂血症患病率达40%，并呈逐年上升趋势，高血压患者中近一半合并有高脂血症[6]。高血压合并高脂血症患者数量多，在使用钙拮抗剂类药物降低血压同时加用贝特类药物控制血脂时，也应注意患者肌肉症状，当出现不明原因的肌肉乏力、疼痛，酱油色样尿改变时更应怀疑横纹肌溶解综合征，以早发现，早治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突