妊娠期ABO抗体阳性的研究进展

贾 丹 蒋 莎 李 娜 冯晓玲

(黑龙江中医药大学，哈尔滨150040)

母儿血型不合是孕母和胎儿间因血型不合而产生的同种免疫性疾病，是妇产科疑难杂症之一,也是围产儿死亡及新生儿核黄疽的重要原因之一。我国ABO血型不合较多见,是新生儿溶血病的主要原因[1]。主要是由于妊娠期胎盘绒毛受损，胎儿红细胞进入母体，母体产生了高效价抗体，抗体通过胎盘进入胎儿体内，作用于胎儿红细胞，引发一系列免疫反应。目前孕妇ABO系免疫抗体阳性发生频率由高至低依次为“O型(48.9%)”、“A型(26.4%)”、“B型(21.1%)、AB型(3.8%)”[2]。妊娠期ABO抗体阳性可能导致很多不良妊娠结局，对孕妇、胎儿甚至新生儿和无数个家庭造成了巨大的心理和生理伤害。

1 妊娠ABO抗体阳性的不良妊娠结局

1.1流产、早产 妊娠期孕妇ABO抗体阳性血清中抗体通过胎盘进入胎儿血液循环，抗体刺激血液致凝因子，会使胎儿的体内红细胞发生凝集和溶血，从而引起流产或早产。祖国医学认为本病主要是脾肾两虚，湿热内蕴。固胎养胎的关键在于肾气的强弱，肾虚冲任失固，脾虚冲任失养，湿热蕴组胞胎，气血失和，血瘀冲任失畅，均可导致胞胎失养，胎元不固，而导致滑胎、堕胎。中医将本病归属于“胎漏”、“胎动不安”、“堕胎”和“小产”范畴[3]。

1.2胎儿溶血、贫血 母儿ABO血型不合孕妇血清中的抗体IgG能够通过胎盘，破坏胎儿红细胞，从而导致胎儿发生溶血。贫血是由于发生溶血时大量的红细胞被破坏所致。中医认为本病主要是湿热蕴阻胞胎，气血失和，胞胎失养。

1.3新生儿溶血 本病是由于孕婴之间血型不合,而产生同族血型免疫引起的。从父亲继承的显性抗原可通过胎盘进入母体,而此种胎儿红细胞抗原为孕妇体内所缺少，从而使母体产生相应免疫抗体。再次妊娠抗体可透过胎盘进入胎儿血循环,抗原抗体相结合，破坏胎儿红细胞，导致胎儿或新生儿发生免疫性溶血症。在妊娠期ABO抗体阳性中，以孕妇O型血较为多见，孕妇O型血，受到抗原刺激，产生IgG抗A或抗B抗体分子量小，能通过胎盘。在祖国医学中并没有对母儿血型不合新生儿溶血病的记载，但是根据新生儿溶血病不同的临床表现可列为不同的病症。新生儿溶血病主要表现为复发性流产、流产、早产和死胎，可把本病归为“滑胎”、“小产”、“死胎”。当主要临床表现为新生儿黄疸时，属于“胎黄”范畴。以脾肾两虚，气血不足为发病之本，湿、热、瘀互结为发病指标[4,5]。

1.4新生儿黄疸 是新生儿溶血的主要临床表现，溶血程度不同出现的黄疸程度也不同，发病时间主要是出生后24 h内。中医认为湿热互结、瘀热互结熏蒸于胎，可导致本病的发生。

1.5后遗症和死亡 妊娠期ABO抗体阳性，母儿血型不合，导致溶血释放大量的胆红素，进入脑细胞，引发新生儿中枢神经细胞中毒性病变，新生儿黄疸合并的胆红素脑病，引发脑瘫、智力低下、听力障碍等严重后遗症，最严重可导致新生儿死亡。

2 妊娠ABO抗体阳性的管理

2.1产前母体ABO抗体检测 利用孕母血型抗体预测新生儿ABO溶血病的发生，产前检测孕妇血清抗体及抗体效价，能预测新生儿ABO溶血病(ABO-Hemolytic disease of the newborn，ABO-HDN)发生的可能性。马晓露[6]发现孕妇血清中IgG抗-A(B)效价越高，新生儿ABO溶血病的发生率也越高。研究发现“O”型孕妇血清抗体效价越高，ABO-HDN的发病率越高[7]。Wang等[8]发现抗体效价在1∶512以上，可能提高新生儿患溶血病的风险。冯杏琳、徐晓红等[9，10]发现孕前孕期对孕妇ABO抗体效价检测，有利于及早发现异常与处理新生儿病理性黄疸和新生儿溶血。

2.2产前胎儿检测 从脐带血、绒毛和羊水等处获取胎儿的细胞，应用PCR-序列特异性引物技术(PCR-SSP)，预测发生新生儿溶血病(Hemolytic disease of the newborn，HDN)的可能性。据报道，羊膜穿刺术后流产的手术相关风险为0.35%，因此存在一定的危险性[11]。

2.3无创DNA检查 近年来无创检测胎儿血型、基因型的技术在临床应用方面取得了极大的进展[12]。2016年，王振勇等[13]研究得出结论：无创胎儿血型产前诊断结合孕妇外周血IgG抗A/抗B效价高低，为早期诊断ABO-HDN提供了有力的临床依据，并且发现胎儿出生后的血型与无创DNA检测结果一致率为100%。翟红梅[14]采用聚合酶反应-序列号特异性引物分析进行无创胎儿血型产前检测，得出了相同的结论。

2.4胎儿贫血、溶血产前检测 68例有溶血风险的孕妇，测量胎儿大脑中动脉的收缩期峰值血流速度(MCA-PSV),以胎儿脐带血血红蛋白值对照，发现MCA-PSV诊断胎儿中重度贫血的敏感度为80%，特异度为100 %[15]。Mandic等[16]用超声多普勒测量MCA用来评估胎儿贫血的严重程度，发现Rh溶血病所致的贫血胎儿的血红蛋白、红细胞压积与MCA收缩期平均流速之间存在着负相关关系，MCA收缩期平均流速在贫血胎儿中升高。

3 妊娠ABO阳性的治疗

3.1西医治疗 目前西医治疗以物理治疗(光照疗法、给氧)、药物治疗(维生素C、E，丙种球蛋白)和血浆置换或宫内输血等治疗措施为主。虽有一定疗效，但在降低抗体效价比值方面作用不明显。对于孕妇急症出现胎儿溶血、贫血多采用母体血浆置换术、宫内输血。新生儿采取光照疗法、药物治疗及换血治疗[17]。

3.1.1物理治疗 病情较轻的新生儿黄疸可选择光照治疗,将患儿置于蓝光光疗箱,在光照治疗之后,患儿皮肤黄疸明显减轻。光照治疗的标准应考虑不同胎龄以及是否有并发症，高胆红素血症的患者应首先考虑光照治疗，预防胆红素脑病，光照治疗无效、病情严重的需要选择换血疗法，同时采取吸氧治疗[18]。

3.1.2药物治疗 常采用维生素治疗,包括维生素C注射和维生素E的口服，当临床确诊母儿血型不合时,一旦出现新生儿溶血病,光疗无效者，可予免疫球蛋白进行治疗。李海[19]分组治疗新生儿溶血症患者，研究组(丙种球蛋白静脉注射+光照治疗+白蛋白静滴),对照组(光照治疗+白蛋白静滴)，发现研究组的治疗时间、临床症状和血清总胆红素水平的降低程度均优于对照组。练惠敏[20]研究发现，研究组(丙种球蛋白+酶诱导剂+光照治疗)血胆红素水平低于对照组(酶诱导剂+光照治疗)，血红蛋白水平较对照组高。

3.1.3胎儿、新生儿溶血-血浆置换 血浆置换(Plasma exchange,PE)是指患者血浆中含有致病性物质(如致病性抗体)，用血浆、白蛋白/生理盐水和/或治疗疾病的组合物代替。PE治疗的疾病包括血栓性血小板减少性紫癜、重症肌无力和慢性炎性脱髓鞘多神经病[21，22]。马印图等[23]研究发现，孕龄10周的妇女，当ABO抗体效价>256时，随机自愿分组为对照组(常规西药组)，中药治疗组(在西药的基础上再加上茵栀黄口服液)和联合治疗组(中药的基础上联合血浆置换)，中药治疗组总有效率为71.88%，联合治疗组总有效率为93.55%。钟燕云[24]治疗ABO抗体效价>256的100例孕妇，随机分为对照组(口服茵栀黄口服液)和治疗组(口服茵栀黄口服液+血浆置换)，发现治疗组总有效率以92%的显著差异高于对照组的68%。

3.1.4胎儿溶血性贫血-宫内输血治疗 对于胎儿严重的免疫性溶血性贫血,采取宫内输血。输血指征:①母亲血清抗体效价>1∶512；羊水胆红素测定：OD450值>0.3,提示胎儿宫内严重溶血；②超声检查示胎儿因严重贫血出现腹水、水肿、心脏扩大,使心胸比值增大,胎盘增厚；③脐红细胞压积<0.3。④胎母输血综合征；⑤微小病毒B19感染[25-27]。

3.2中医治疗 中医认为，母儿血型不合导致的胎儿、新生儿溶血，尤其是新生儿黄疸，在中医理论中属于“胎黄”范畴，小儿在胎，其母脏器有热，熏蒸于胎，中医治疗主要有茵陈蒿汤、栀黄汤、清热养阴汤、茵陈黄口服液、茵栀黄口服液等药物治疗。主要有效药物组成有茵陈、黄芩、大黄、栀子等中药。研究显示中药在母婴血型不合治疗方面具有独特的优势，可明显改善降低抗体效价改善妊娠结局和防治后遗症。朱俏瑜、叶绪春等[28，29]采用茵陈蒿汤加减方治疗母儿ABO血型不合，可维持低水平孕妇抗A或抗B IgG抗体效价，降低孕期合并症和婴儿溶血症的发生率,提高自然分娩概率。姜英凤等[30]采用茵陈蒿汤加减方 (茵陈9 g、大黄5 g、黄芩9 g、甘草9 g) 治疗100例IgG抗A (B)高抗体效价孕妇,中药组总有效率 79.75%，明显高于西药组的63.79%。张梅等[31]采用茵陈蒿汤加减方治疗孕期ABO溶血总有效率96.23%，高于单纯用维C治疗有效率83.02%。张志兰等[32]采用茵陈蒿汤加减方辩证治疗母婴血型不合孕妇，降低母儿血型不合患者外周血中抗A或抗B抗体，效果明显。周华友、李慧、Zhou等[33-35]发现茵陈蒿汤可治疗母儿ABO血型不合。张涛等[36]发现中医“湿热证”与免疫有关,“湿热证”患者存在着T淋巴细胞亚群比例失调,尤其是CD8+抑制性T细胞显著降低,CD4+/CD8+增高,体现茵陈蒿汤的清热利湿作用,能够通过调节机体免疫功能、维持机体稳定状态。另外，陈曦等[37]用栀黄汤治疗母儿血型不合患者，对于降低抗体效价，维持正常妊娠，尽量减少不良妊娠结局的发生率疗效显著。

3.3中西医结合治疗 王泰峰[38]选用中药(孕前服茵陈汤,隔日1剂,2个月/疗程)。西药(孕前口服阿司匹林、多种维生素,1个月/疗程)，孕后静脉滴注VitC、球蛋白等,10 d/疗程,治愈203例,治愈率为95.75%，显效6例,显效率为98.58%。李玉萍[39]采用中药茵陈汤加减,联合维生素C静注,维生素E口服，吸氧治疗后,提高了保胎成功率。沈醒杭等[40]采用口服茵陈汤，每天1剂，水煎分2次服，连服4周。VitC 500 mg+25%葡萄糖注射液40 ml 静注，1次/d；维E 100 mg，1次/d，口服；吸氧，20 min/次,1次/d。发现中西医结合治疗效果优于单用西药对照组。金红岩[41]采用中药茵陈、栀子、黄芩、党参、甘草等，1剂/d，4周为1个疗程。配合维生素C+E胶丸100 mg每日3次口服，每月连续用药10 d为1个疗程，发现中西医结合治疗组治愈率和总有效率明显高于单纯西药组。杨淑萍[42]采用院内制剂母儿Ⅰ号(药物组成:茵陈、栀子、制大黄、黄芩、白术、大枣、川断、桑寄生)2次/d,2支/次；联合25%葡萄糖液40 ml+VC注射液500 mg,静注,1次/d,维生素E胶囊100 mg,口服,2次/d,吸氧 20～30 min,2次/d,10 d为1疗程治疗新生儿高胆红素血症，疗效显著。陈爱萍等[43]治疗新生儿ABO溶血性黄疸时，对照组采用间歇蓝光治疗，照射4 h，间歇2 h，每天照射4次;7 d为1疗程。治疗组在对照组的基础上增加茵栀黄口服液5 ml/次，2次/d，配合丹参注射液静脉滴注，3 ml丹参注射液加入到浓度为5%的葡萄糖溶液100 ml中静脉滴注 ，1次/d;7 d为1疗程 。治疗组和对照组治疗的总有效率分别为98.28%和87.93%。

母儿血型不合可表现为早期流产、复发性流产、早产、死胎、胎儿和新生儿溶血/贫血、新生儿黄疸，严重者可发生脑瘫、智力低下、听力障碍等，甚至核黄疸。 ABO血型不合约占妊娠总数的20%～25%。本病主要是由于O型血的孕妇，非O型血的父亲，A或B型的胎儿，胎儿的异型抗原通过胎盘刺激母体产生IgG抗体，IgG可以通过胎盘。西医治疗主要以物理治疗(光照疗法、给氧)、药物治疗(维生素C、E，丙种球蛋白)和血浆置换或宫内输血等治疗措施为主。中医上本病是由于脾肾两虚、气血不和、湿热瘀互结损伤冲任，伤及胎儿。母儿血型不合没有特定的病名，但是“滑胎”、“早产”、“死胎”、“胎黄”等都属于本病范畴，治疗本病在西医常规治疗的基础上联合茵陈蒿汤、栀黄汤、清热养阴汤、茵陈黄口服液、茵栀黄口服液等中药治疗，取得了很好的疗效，我们应该致力于发展研究祖国医学，采用中西医结合的方法治疗母儿血型不合，以期取得更好的疗效，为患者带来希望。