瑞先肠内营养支持对慢重症患者免疫功能、营养状态的影响①

朱国超

(江汉大学附属医院(武汉市第六医院)重症医学科,武汉430030)

慢性危重症(Chronically critical ill，CCI)目前尚无统一定义，通常其重症监护病房(ICU)时间超过1周，且伴机械通气时间延长、气管切开、脓毒症、严重创伤或多器官功能衰竭[1]。此类患者脱机难度大，预后极差。而早期肠内营养被证实在危重患者中有重要意义，不仅可改善患者营养及全身情况，而且可保护肠黏膜，抑制炎症反应，增强机体免疫功能，减少呼吸机相关肺炎、肠源性感染等并发症发生，有利于患者预后改善[2，3]。受患者年龄、体质等影响，不同肠内营养物质对机体免疫功能、营养状态的影响不一。笔者行前瞻性对照研究，通过与瑞素比较，分析瑞先肠内营养支持对CCI患者免疫功能、营养状态及体力的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院2017年6月～2018年5月收治的CCI患者，入选标准：①ICU入住时间7 d以上；②机械通气时间延长、气管切开、脓毒症、严重创伤、多器官功能衰竭、脑缺血、脑出血或颅脑外伤，上述特征中至少有1项；③年龄>18岁；④营养风险筛查评分(NRS2002)3分及以上；⑤不能经口饮食；⑥资料完整。排除标准：①脑死亡；②肠内营养禁忌证；③既往有严重消化性溃疡、恶性肿瘤者；④凝血障碍；⑤合并免疫系统疾病；⑥资料不全。最终入选患者85例，按照入院先后顺序编号，单、双号分别入组观察组(n=43)与对照组(n=42)。观察组中男25例，女18例；年龄42～78岁，平均(55.38±6.23)岁；体重指数(BMI)18～26 kg/m2，平均(24.55±1.58)kg/m2；其中机械通气时间延长20例，气管切开5例，脓毒症5例，严重创伤8例，颅脑外伤10例。对照组中男26例，女16例；年龄40～82岁，平均(56.07±7.01)岁；BMI 18.4～26.3 kg/m2(25.00±1.63)kg/m2；其中机械通气时间延长18例，气管切开6例，脓毒症4例，严重创伤6例，颅脑外伤7例。性别、年龄、BMI、临床特征两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者家属知情同意。

1.2方法

1.2.1营养支持方案 所有患者均接受肠内营养支持，且于患者血流动力学稳定(平均动脉压65 mmHg 及以上，动脉乳酸值2 mmol/L以下)后开始。同时两组患者均选择胃镜下放置鼻肠管开展肠内营养。观察组选择瑞先(华瑞制药有限公司，国药准字H20040188)进行肠内营养支持，包括能量密度1.5 kcal/ml、蛋白质5.8 g/100 ml、脂肪18.8/100 ml、碳水化合物1.9 g/100 ml；而对照组选择瑞素(华瑞制药有限公司，国药准字H20020588)干预，包括能量密度1 kcal/ml、蛋白质3.4 g/100 ml、脂肪13.8 g/100 ml、碳水化合物1.2 g/100 ml。依据理想体重[即(身高-100)×0.9]对各患者1 d所需热量[即25(kcal/kg)×理想体重×(1±5%)]进行计算。两组起始均以20 ml/h速度持续泵注，隔日增加10 ml/h，直至目标能量30～35 kcal/(kg·d)，增加患者剂量过程需要根据患者的耐受性进行调整。冲管频次Q3h。

1.2.2观察指标 ①记录两组患者ICU入住时间、感染发生率、胃肠道并发症发生率及28 d病死率。②营养支持干预前、营养支持干预1周、2周测定两组患者血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血红蛋白(Hb)、转铁蛋白(TF)等营养指标。③营养支持干预前、营养支持干预1周、2周测定两组患者免疫球蛋白M(IgM)、IgA、IgG以及CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指标。④营养支持干预前、营养支持干预1周、2周测定两组患者血清C反应蛋白(CRP)、白细胞计数(WBC)、IL-6、IL-8等炎症相关指标。

2 结果

2.1ICU入住时间 观察组ICU入住时间平均(11.65±2.75)d，对照组平均(15.40±4.02)d，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2感染、胃肠道并发症及28 d病死率 观察组反流发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；感染发生率和28 d病死率两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3营养指标 与干预前比较，两组干预1周、2周血清ALB、Hb、TF水平均明显上升(P<0.05)；观察组干预2周血清ALB、Hb、TF水平均明显高于对照组(P<0.05)；干预前、干预1周两组营养相关指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4免疫功能 与干预前比较，两组干预1周、2周IgM、IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显上升，CD8+明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组干预2周IgM、IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于对照组，CD8+明显低于对照组(P<0.05)；干预前、干预1周两组免疫功能相关指标比较均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.5炎症相关指标 与干预前比较，两组干预1周、2周血清CRP、WBC、IL-6、IL-8水平均明显下降(P<0.05)；观察组干预1周、2周血清CRP、WBC、IL-6、IL-8水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表1 两组患者感染、胃肠道并发症、28 d病死率比较[n(%)]

Tab.1 Comparison of infection,gastrointestinal complications and 28 d fatality between two groups[n(%)]

GroupsnInfectionLung infectionIntestinal infection Mixed infectionGastrointestinal complicationsVentosityDiarrheaRegurgitation28 dfatalityObservation group434(9.30)1(2.32)1(2.32)2(4.65)3(6.98)2(4.65)1)1(2.32)Control group429(21.43)3(7.14)2(4.76)4(9.52)6(14.29)10(23.81)2(4.76)

Note：Compared with the control group,1)P<0.05.

IndicatorsObservation group(n=43)Before interventionIntervention in 1 weekIntervention in 2 weeksControl group(n=42)Before interventionIntervention in 1 weekIntervention in 2 weeksTP(g/L)63.12±7.2568.54±7.481)72.36±8.571)62.95±6.8365.78±8.1569.90±8.161)ALB(g/L)30.51±3.6633.40±3.671)36.12±4.051)2)30.43±3.5932.00±3.421)33.74±3.461)Hb(g/L)97.28±11.19107.21±12.861)115.86±14.381)2)97.20±12.64103.45±13.581)107.34±13.651)TF(mg/L)1.53±0.201.95±0.481)2.16±0.531)2)1.52±0.221.80±0.341)1.93±0.451)

Note：Compared with the same group before intervention，1)P<0.05；compared with control group，2)P<0.05.

IndicatorsObservation group(n=43)Before interventionIntervention in 1 weekIntervention in 2 weeksControl group(n=42)Before interventionIntervention in 1 weekIntervention in 2 weeksIgM(g/L)1.08±0.151.65±0.371)2.04±0.501)2)1.10±0.301.58±0.421)1.80±0.571)IGA(g/L)2.02±0.452.50±0.641)2.85±0.681)2)2.00±0.432.44±0.531)2.53±0.551)IgG(g/L)10.30±2.0612.75±2.141)2)13.80±2.351)2)10.36±2.2211.40±1.821)12.20±1.671)CD3+(%)53.72±6.3660.84±6.571)63.25±6.541)2)53.45±5.5258.36±6.141)59.18±6.731)CD4+(%)40.23±4.5743.85±4.681)48.35±5.321)2)40.50±4.7343.16±4.701)45.27±4.691)CD8+(%)34.96±3.2030.65±3.011)27.23±3.001)2)35.00±3.6331.58±3.861)30.01±3.081)CD4+/CD8+1.12±0.201.40±0.311)1.76±0.351)2)1.14±0.211.34±0.271)1.51±0.301)

Note：Compared with the same group before intervention，1)P<0.05；compared with control group，2)P<0.05.

IndicatorsObservation group(n=43)Before interventionIntervention in 1 weekIntervention in 2 weeksControl group(n=42)Before interventionIntervention in 1 weekIntervention in 2 weeksCRP(mg/L)20.36±4.0514.84±3.051)2)9.24±2.731)2)21.00±4.2416.38±3.021)12.25±2.871)WBC(×109 L-1)13.23±2.419.38±2.031)2)7.93±2.001)2)13.18±2.3410.85±2.261)9.48±2.021)IL-6(ng/L)120.56±21.12100.25±19.671)2)89.67±15.361)2)118.83±20.15110.05±18.961)100.02±16.271)IL-8(ng/L)86.57±10.8265.32±6.981)2)42.39±5.511)2)85.96±11.1570.12±8.631)53.26±7.231)

Note：Compared with the same group before intervention，1)P<0.05；compared with control group，2)P<0.05.

3 讨论

CCI发生可能与持续性炎性反应与免疫抑制分解综合征(PICS)有关，反复创伤、感染应激引发之PICS致使危重症变成CCI状态[4]。PICS对CCI免疫、营养情况高度概括，是对创伤感染患者病理生理过程深入认识的结果。肠是机体应激的始动和中心器官，肠黏膜损伤是多器官功能障碍综合征发生发展的核心[5]。CCI患者通常具有高龄、基础状态差、免疫功能低下、营养不良等特征，加之创伤、休克等急性期导致肠黏膜缺血缺氧，大剂量抗生素使用造成肠道菌群失衡，致使肠道菌群易位和内毒素血症发生，加重肠道损伤，形成恶性循环。为此如何维护和修复CCI患者肠黏膜在治疗CCI中至关重要。

早期肠内营养支持被认为是促CCI患者肠黏膜修复的“三大利器”之一[6]。大量研究证实肠内营养可保护肠黏膜[7-9]。相比全肠外营养，肠内营养对肠道有关淋巴组织功能有一定的维持作用，对肠道炎症因子、胞内信号通路有一定的调节作用，以达到保护黏膜免疫的目的[10]。尽管研究已经发现CCI患者早期肠内营养的重要性，但是对于CCI患者，目前国内外关于肠内营养的剂型仍无法确定。不同剂型肠内营养效果不同，而同一剂型对不同疾病的影响也可能不同。张赤等[11]研究发现相比安素干预，瑞先干预能明显提高ICU颅脑损伤患者营养指标，减轻炎性反应，缩短ICU住院时间，而瑞先联合益力多干预相比瑞先干预又有明显优势。金晓波等[12]发现瑞先使用不仅可改善胃肠道肿瘤患者营养状态及免疫功能，而且能增强化疗敏感度及耐受性。可见危重症患者应用瑞先有重要意义，可为CCI患者应用瑞先提供理论依据。

ALB主要经由影响新陈代谢速度以修复组织，在危重症患者预后评估中有重要作用[13]。血中ALB半衰期短，能反映机体营养状况。临床上Hb除了常用于贫血评估外，还可评价患者营养情况。TF主要功能是运载铁，急性应激反应、营养缺乏时其含量显著下降，也常用于机体营养状况评估。本研究结果显示两组干预1周、2周血清TP、ALB、Hb、TF水平比干预前均明显上升，且干预1周两组间比较无显著差异，这可能与早期营养支持干预有关，早期给予营养干预能改善患者营养状态。而观察组干预2周对机体营养状态的改善作用相比对照组明显。这是因为瑞先是一种高能量的整蛋白肠内营养制剂，能量密度高达1.5 kcal/ml，减少液体输入量，适合CCI患者液体复苏后限制补液期进行长期肠内营养；而瑞素属于营养完全营养制剂，虽能提供人体所需营养物质，但无膳食纤维，不适用长期营养干预的CCI患者，为此其干预2周效果不如瑞先。免疫有体液与细胞免疫之分，前者以免疫球蛋白为主，如IgG，为血清免疫球蛋白主要组成部分(占75%左右)；后者包括CD3+、CD4+、CD8+等，其中CD4+对体液与细胞免疫功能协同调节，辅助细胞免疫；CD8+则对细胞免疫抑制；CD4+/CD8+被认为是评估细胞功能平衡的重要指标。本研究结果显示相比瑞素，瑞先干预2周体液、细胞免疫功能指标改善更明显。提示瑞先在改善CCI患者免疫功能方面更有优势。另外，炎症、应激也参与CCI发生。有学者发现，机体急性应激时，血浆CRP、WBC、IL-6水平明显上升，认为这些指标能反映机体应激状态[14]。IL-8为常见促炎因子。本研究结果显示相比瑞素，瑞先肠内营养支持能明显减轻CCI患者炎症应激反应。这可能与瑞先中含有膳食纤维有关。短链脂肪酸被认为是肠道黏膜上皮细胞主要能量物质(占能量供给的一半以上)[15]，而瑞先中的膳食纤维可经由肠道菌群代谢酵解成短链脂肪酸，为肠道黏膜提供能量，便于其修复，促胃肠功能恢复，同时可减少炎症物质经由肠黏膜至血液循环，减轻肠道炎症反应[16]。Park等[17]发现短链脂肪酸可促初始T细胞分化成Th1、Th17细胞。相关试验表明膳食纤维(短链脂肪酸)可抑制IL-8等促炎因子释放[18]。本研究证实这一点，发现瑞先可能通过抑制促炎因子，上调免疫球蛋白，调节T细胞达到减轻CCI患者炎症反应，改善机体免疫功能的目的。此外，本研究显示瑞先相比瑞素能有效减少感染、胃肠道相关并发症发生率，虽然部分无显著差异(与本研究样本例数少有关)。两组28 d病死率比较无显著差异，这可能与早期营养支持有关，早期营养支持不同剂型不起主导作用。

综上所述，瑞先肠内营养支持能显著调节CCI患者营养状态、免疫功能，适合CCI患者使用。