影响哮喘发病的因素——一项开放式队列研究

白晨晓，王丽雯，姜 迪，陈 欧，2

1山东大学护理学院社区护理学教研室，济南 250012 2山东大学齐鲁生物医学大数据中心，济南 250012

支气管哮喘简称哮喘，是一种气道慢性炎症性疾病。是由多种细胞包括气道的炎性细胞、结构细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[1]。其发病率在我国以及全球范围内均呈现上升趋势，世界各国哮喘发病率差异较大，最高可达18%，2010至2011年全国哮喘流行病学调查显示，中国成人哮喘患病人数达3000万人，患病率达1.24%[2]。哮喘不仅会影响个人及家庭的生活质量，其造成的直接或间接成本也为社会带来了巨大的经济负担[3-5]。哮喘的发生与多种因素有关，及时有效地预防哮喘的发生是医学界研究探讨的重点。针对哮喘的危险因素已从多方面进行过探讨，如外界环境因素、遗传因素、心理因素、受教育程度等[6-9]。但是，通过检索文献发现，既往病史方面的研究仍较为缺失，且并不全面。因此本研究拟通过建立Poisson回归模型，探索气道相关疾病、慢性病、癌症、家族病史等与哮喘发病的相关性。

对象和方法

对象选取2007年1月至2015年12月建立的山东多中心健康管理纵向监测队列，研究对象于2007年至2015年进入队列，随访至2016年。本研究通过提取在山东省指定体检中心进行体检人群的健康档案，从中获取与本研究有关的数据进行分析。研究对象的纳入标准为：(1)年龄在20岁以上；(2)基线时间未发生支气管哮喘以及类似的气道慢性疾病(如过敏性哮喘、喘息性支气管炎)；(3)近10年无搬离原地区的计划；(4)知情同意。排除标准：(1)有重大疾病导致失去自理能力者；(2)近10年参加体检次数少于两次者。本研究已通过山东大学护理学院伦理委员会批准(批准号：2014-R-008)。

观察指标一般人口学资料(年龄、性别、体质量指数)、吸烟饮酒情况、既往病史(鼻炎、喉炎、支气管炎、肺炎、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、高血压、糖尿病、冠心病等)、家族疾病史(高血压家族史、糖尿病家族史、冠心病家族史、乙肝家族史、癌症家族史等)以及哮喘发生结局。

结局判定指标采用2008年由中华医学会呼吸病学分会哮喘组制定的《支气管哮喘防治指南》中提到的诊断标准[1]：(1)反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关；(2)发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长；(3)上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解；(4)除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽；(5)临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)，应至少具备以下1项实验阳性：①支气管激发试验或运动激发试验阳性；②支气管舒张试验阳性，1 s用力呼气量增加≥12%，且1 s用力呼气量增加绝对值≥200 ml；③呼气流量峰值日内(或2周)变异率≥20%。符合以上1～4条或4、5条者，可以诊断为哮喘。

统计学处理采用SPSS 23.0、Stata 14.0统计软件对数据进行处理。通过SPSS 23.0对数据进行描述分析，将数值变量转化为分类变量，通过单因素方差分析和卡方检验，比较不同年份研究对象年龄、性别及发病率的差异性。采用单因素分析和卡方检验分析研究对象在开放式队列中哮喘发病的影响因素。由于本研究发生哮喘结局的研究对象人数所占总的观察对象比例较小，因此，多因素分析采用适用于罕见结局发生率的多因素Poisson回归模型，使用Stata 14.0统计学软件建立多因素Poisson回归模型，将哮喘发生结局作为被解释变量纳入Poisson回归模型中，该模型设定P<0.05具有统计学意义。

结 果

一般资料本研究数据经过缺失值处理，将缺少重要指标(如年龄、性别以及哮喘发病情况不明)的2个研究对象数据删除。最后共纳入74 492名研究对象，其中男性42 603名、女性31 889名，年龄为(46.42±13.22)岁，根据K-S检验，P>0.1，年龄分布近似正态分布。本研究时间跨度为9年，纳入研究对象截止到2015年，结局随访时间截止到2016年。2007至2015年每年新入研究人数分别为4 607、2 991、2 446、2 956、4 829、10 768、18 145、16 075、11 675人，因死亡退出的人数分别2012年8人、2013年29人、2014年70人、2015年110人、2016年72人，未出现因其他原因退出研究的研究对象。本研究哮喘发生例数为134例，每年研究随访的总人数为279 166人/年，每年总发病密度为48/10万人，其中男性发病例数为67例、女性发病例数为67例，女性发病率较男性多。单因素分析显示有统计学意义(P<0.05)的变量为年龄、吸烟、鼻息肉、肺炎、支气管炎、COPD、冠心病史(表1)。

表 1 哮喘发病组与未发病组一般资料比较(n)Table 1 General information of asthma attack group and non-attack group(n)

COPD：慢性阻塞性肺疾病

COPD：chronic obstructive pulmonary disease

多因素Poisson回归分析结果本研究成人哮喘发病总例数为134例，2007、2008、2009、2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016年哮喘发病率依次为21.7/10万、0、10.0/10万、15.4/10万、28.0/10万、28.0/10万、27.8/10万、59.0/10万、53.9/10万、36.4/10万。以二项分布计算得到样本均数λ=134，方差σ2=133.8[σ2=nπ(1-π)]，该数据符合Poisson分布的条件，不存在过度离散情况。多因素Poisson回归分析显示与哮喘发病有关的因素为年龄、性别、鼻息肉、肺炎、气管炎以及COPD。该模型拟合度检验尺度χ2统计量(scaled Pearsonχ2)值为196.44，P>0.1，表明该模型拟合度较好。分析显示哮喘发病的多因素Poisson回归模型见表2。

讨 论

本研究表明，与哮喘相关的危险因素有年龄、性别、鼻息肉、肺炎、气管炎以及COPD。其中，近年的哮喘研究中，同样发现年龄、性别、鼻息肉与哮喘发病有关[10]。社会人口学资料与哮喘发病关系的研究显示，年龄在40～50岁的研究对象发生哮喘的危险是20～30岁研究对象的3.3倍(95%CI=1.8～6.0)，在年龄分组中危险度最高，其次是50～60岁的研究对象。一项病例对照研究显示发病者年龄大多集中在41～65岁，与本研究结果相似[11]。因此，本研究结果在一定程度上说明了20岁之前未曾发生哮喘的人群，成年后哮喘发病的高危年龄段为40～50岁。本研究女性发生哮喘的危险是男性的1.6倍(95%CI=1.1～2.3)。美国一项全国性哮喘队列研究显示，成年女性哮喘发病率比成年男性高1.8倍[12]，在关于哮喘发病的多项研究中，同样显示女性较男性更容易发生哮喘，该结果可能与两性激素不同有关[13-14]。

关于吸烟与儿童哮喘发病的风险研究显示，哮喘的发病与暴露于烟草烟雾有着显著相关性[15]。本研究单因素分析显示吸烟对成人哮喘的发病有一定的影响，但将该因素纳入多因素Poisson回归分析中，则显示无统计学意义。关于暴露于烟草烟雾与哮喘发病的关系，虽然已经进行了大量研究，但是目前关于吸烟与成人哮喘诱发的关系仍有争议。有研究显示，吸烟可诱发哮喘发病[16]，或导致不良哮喘结局[17-18]。但仍有研究表明，吸烟在哮喘发病与未发病人群中差异无统计学意义[13，19]。结合以上研究以及本研究数据中戒烟不明所占比例较多的特点，分析成人哮喘发病可能与其近期是否吸烟有关，因此对吸烟与哮喘发病的关系研究，也需要将吸烟的起止时间纳入研究中。

既往病史与哮喘发病的关系研究显示，患有鼻息肉、肺炎、气管炎以及COPD的研究对象更有可能发生哮喘。其中，患有鼻息肉的患者发生哮喘的危险是未患有鼻息肉的9.5倍(95%CI=2.3～39.6)。国内有研究显示，患者患鼻炎或鼻息肉与哮喘发生率无相关性，而与支气管哮喘肺功能显著相关[20]，其中，国内外对于过敏性鼻炎的研究较多，均表示过敏性鼻炎是哮喘发病的危险因素[6，21]。本研究显示鼻炎与哮喘发病为阴性结果，可能与研究中患有鼻炎的研究对象数量偏少有关。本研究显示，患有肺炎的患者发生哮喘的危险是未患有肺炎的6.5倍(95%CI=3.7～11.2)。

aP<0.05，bP<0.01

国内研究显示，哮喘诱发的主要因素之一为肺炎支原体感染或细菌性肺炎[22-23]。国外也有研究显示，肺炎可以诱发哮喘的发生以及恶化[14，24]。因此，临床对于肺炎患者应及时有效地进行治疗，尽可能预防哮喘的发生。本研究患有气管炎的研究对象发生哮喘的危险度是未患有气管炎的8.7倍(95%CI= 5.1～14.7)。支气管炎是一种急性呼吸道感染性疾病，如未及时治疗，可能因病毒性上呼吸道或下呼吸道感染而导致的继发性哮喘的发生率显著高于哮喘的自然患病率[25]。支气管炎的反复发作和气道高反应性的联系比较密切，但是临床中对气管炎是否会诱发支气管哮喘的研究尚未明确[26-27]。本研究显示，患有COPD的患者发生哮喘的危险是未患有COPD的6.6倍(95%CI=3.1～13.8)。哮喘和COPD是临床常见的两种气流阻塞性疾病。COPD发病与气道和肺对有毒物质的慢性炎症反应增高有关，患者多为老年人，肺功能为持续性气流受限，进行性发展。哮喘患者多趋于年轻，表现为气道阻塞。二者中一种疾病可以通过某种机制演变为另一种疾病或哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征[28]。目前，对于哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征越来越受到关注，其中有一种类型表现为有吸烟及有害物质接触史，40岁后出现活动后气短、进行性加重，同时出现接触过敏因素后反复发作性喘息[29]。本研究显示的COPD患者易发生哮喘，可能是研究对象出现了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征，因而产生COPD患者发生哮喘的危险度较高的现象，仍需要更多资料进一步验证。

本研究的局限性有以下3点：第一，本研究收集的资料缺少出生地、居住地、职业、婚姻、收入等一般资料，可能是由于研究对象在各体检中心所填写的基本信息不完整，可能会对结果产生一定的影响；第二，本研究是基于各体检中心录入的研究对象电子信息数据的二次分析，因数据完整性的局限，除去了2007年之前的体检数据。对于吸烟饮酒的测量中，戒烟或戒酒情况不明的研究对象所占比例较大，可能会对结果造成一定的偏倚；第三，本研究暴露于疾病鼻息肉的人数较少(80人)，其中发生哮喘的人数只有2人，回归结果显示阳性相关，可能存在一定的偏倚。但是本研究所选取的疾病以及研究因素在人群中发病率本身比较低，因此今后需要涵盖更多的研究对象进行分析；第四，本次开放式队列研究缺乏定期随访，缺少哮喘发作次数的数据。但本研究分析中主要以是否发生哮喘为结局指标，且队列研究中未发生哮喘的研究对象在研究截止时间均进行了是否发生哮喘的调查。

本研究的创新性在于，控制年龄、性别等重要因素，将多种既往病史进行Poisson回归分析。国内外对于单个既往病史与哮喘的研究较多，如鼻炎、肺炎、支气管炎、COPD等，但是对于多种既往病史的多因素回归分析较少。其次，该项研究通过对健康体检大数据的二次分析，大范围内对各种既往病史(呼吸系统疾病、慢性病、癌症等)进行分析筛选，最终得出鼻息肉、肺炎、气管炎、COPD与哮喘发病相关。另外，本研究纳入的研究对象为7万人以上，对于哮喘的研究有一定的推广性和可靠性。

综上，本研究结果发现在一般资料中，年龄(40～50岁)、性别(女)都会在一定程度上增加哮喘的发生概率。而对于既往病史与哮喘发病的危险性分析中，危险因素主要集中在气道相关疾病，包括鼻息肉、肺炎、气管炎、COPD。因此，当临床上出现具有该类疾病患者时，需注重对哮喘的筛查以及预防，以达到哮喘疾病的一、二级预防，降低哮喘疾病的发生率。