基于监测、流行病学和最终结果数据库甲状腺乳头状微癌颈部淋巴结转移的危险因素

郑克思，曾 勇，陈 聪，吴元肇，陈 碧，应文兵，郑克文

1温州市人民医院 温州医科大学第三临床学院肿瘤外科，浙江温州 325000 2温州医科大学第一临床学院 温州医科大学附属第一医院泌尿外科，浙江温州 325000

全球范围内，甲状腺癌的发病均呈现大幅上升趋势，而其中甲状腺乳头状微癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)发病率的增高趋势最为明显[1-2]。PTMC通常预后良好，但因甲状腺乳头状癌具有颈部淋巴结转移倾向，因此，PTMC仍有早期发生颈部淋巴结转移的风险。此外，PTMC颈部淋巴结转移可能表现为隐匿性，即术前检查未提示转移可能，患者接受预防性淋巴结清扫术后经病理证实转移。因此，术前充分评估患者颈部淋巴结转移情况及风险对制定合理的治疗方案意义重大[3-4]。本研究采用2002至2012年美国国立癌症研究所的监测、流行病学和最终结果(Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER)数据库中的大规模长时间随访的PTMC患者资料，探讨PTMC颈部淋巴结转移的发生率、转移类型及潜在相关因素。

资料和方法

资料样本资料来自美国国立癌症研究所的SEER数据库。该数据库记录了美国17个癌症登记中心的临床资料，涵盖全美约28%的人口[5]。SEER数据库中患者的发病、预后情况及临床病理资料通过SEER*Stat软件获取 (8.1.2版，美国国立癌症研究所，美国；www.seer.cancer.gov/seerstat)。样本纳入标准：(1)PTMC为患者唯一存在的恶性肿瘤或多种恶性肿瘤之中首发；(2)接受手术治疗；(3) 组织学类型为乳头状癌(8，260)和乳头状癌癌变型(8，340)。排除标准：(1) 数据不足，存在临床资料缺失或未知临床病理学特征；(2)未确定的组织学或其他类型的甲状腺癌(滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌等)。

临床病理特征本研究纳入分析PTMC中央区淋巴结转移(central lymph node metastasis，CLNM)及侧颈区淋巴结转移(lateral lymph node metastasis，LLNM)的因素包括：性别、年龄、肿瘤大小、组织类型、多灶性和腺外侵犯(external thyroid extension，ETE)、手术方式、I131治疗和预后情况，以上资料均取自于SEER数据库。根据第8版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)推出的TNM分期指南，将所有患者以55岁为分界点分成两组：<55岁和≥55岁。多灶性定义为甲状腺内存在至少两个癌灶。ETE包括由病理诊断的微小ETE(甲状腺包膜、带状肌等)和术中发现的ETE(神经、食道、喉和胸锁乳突肌等)。本研究的终点是PTMC的肿瘤特异性生存时间(cancer specific survival，CSS)，即从诊断日至肿瘤特异性死亡的时间。

统计学处理根据数据类型选用t检验、χ2检验或Mann-Whitney检验，结果以数量(%)或均数±标准差表示。采用Logistic回归分析探索各因素与颈部淋巴结转移之间关系，结果表示为优势比(odds ratio，OR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)。建立Cox比例风险回归模型评估各变量对PTMC患者预后的影响，然后通过多变量分析进行调整。采用Cox回归模型计算各因素与CSS之间关系的风险比(hazard ratios，HR)。所有统计分析均使用R3.2.2版中的rms20软件包进行(http：//www.r-project.org/)。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

基本情况根据纳入/排除标准，2002至2012年SEER数据库中共75 791例甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)患者符合，其中PTMC患者31 017(40.9%)例。本研究纳入患者的平均年龄为(50.9±13.2)岁(3～99岁)。23 572(76.0%)例患者接受全甲状腺切除术(total thyroidectomy，TT)，其中8 886例(28.6%)患者接受放射性同位素治疗作为辅助治疗。在接受淋巴结清扫治疗的患者中，病理结果证实存在CLNM的患者2 135例(6.9%)，而LLNM的患者1 684例(5.4%)(表1、2)。

表1 PTMC中央区淋巴结转移的临床病理特征及单因素分析Table 1 The clinicopathological features of PTMC patients with central lymph node metastasis and the univariate analysis

PTMC：甲状腺乳头状微癌

PTMC：papillary thyroid microcarcinoma

表2 PTMC侧颈区淋巴结转移的临床病理特征及单因素分析Table 2 The clinicopathological features of PTMC patients with lateral lymph node metastasis and the univariate analysis

CLNM的危险因素原发肿瘤大小在CLNM阴性和CLNM阳性组之间差异有统计学意义(P=0.001)。根据单因素Logistic回归分析，肿瘤大小与CLNM显著相关。此外，男性、年龄<55岁、滤泡型乳头状癌、多灶性和ETE(包膜侵犯、微小侵犯和大体侵犯)也与CLNM显著相关。远处转移未见与CLNM相关。在多因素Logistic回归分析中，除了远处转移外，以上因素均与CLNM有关(表3)。

LLNM的危险因素根据最终病理结果，LLNM阳性的患者采用单因素和多因素Logistic回归分析评估LLNM的危险因素。原发肿瘤大小与LLNM风险相关。除原发肿瘤大小外，分析结果还显示男性、年龄<55岁、滤泡型乳头状癌、多灶性和ETE(包膜侵犯、微小侵犯和大体侵犯)也与LLNM显著相关。此外，远处转移的患者存在LLNM的风险较高。以上各因素在多因素回归分析中均被证实与LLNM相关(表4)。

PTMC患者生存评估患者预后研究的平均随访时间为(43.5±29.9)个月(0～107个月)。在随访期间，仅63例(0.2%)PTMC患者因疾病本身死亡。 在单因素和多因素Cox回归分析中，男性、年龄(<55岁)、ETE、LLNM和远处转移显示是癌症特异性死亡的危险因素。与没有ETE的患者相比，微小ETE的患者CSS更差；然而在多因素Cox回归分析中，微小ETE未显示与癌症特异性死亡相关。 单因素及多因素Cox分析中，肿瘤大小、组织类型及多灶性均与CSS无关(P>0.05)。 此外，TT或术后放射性同位素治疗并未改善PTMC患者的预后(表5)。

表3 PTMC中央区淋巴结转移影响因素Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of PTMC patients with central lymph node metastasis

表4 PTMC侧颈区淋巴结转移影响因素Logistic回归分析Table 4 Logistic regression analysis of PTMC patients with lateral lymph node metastasis

讨 论

根据全球的流行病学研究显示，PTC的发病率显著上升[1，6-7]。其中，PTMC的发病率及所占比例上升明显，有学者认为应部分归因为诊断技术的快速发展[2]。2002至2012年的SEER数据中，共有31 017例患者(40.9%)病理学诊断为PTMC。本研究CLNM和LLNM的患病率分别为6.9%和5.4%，低于此前报道的CLNM发病率17.8%～64.1%及LLNM发病率3.7%～44.5%[3-4，8-9]。不同研究中颈部淋巴结患病率的差异可能源于许多因素，包括患者数量、颈部淋巴结清扫术的指征(治疗性或预防性)、外科手术完整性和淋巴结检测数目等。

在多因素Logistic分析中，性别、年龄、肿瘤大小、组织类型、多灶性及ETE与淋巴结转移(lymph node metastasis，LNM)显著相关，远处转移也与LLNM显著相关。男性是LNM的危险因素，表明男性患者需要更为详尽的颈部检查，以便早期发现可疑病灶。年龄已被许多研究证实为PTC患者的重要危险因素。

表5 Cox回归分析PTMC患者肿瘤特异性生存的影响因素Table 5 Cox regression analysis of cancer-specific survival in PTMC patients

肿瘤大小与LNM显著相关，这与以往研究结果一致。值得注意的是，对于PTMC而言，LLNM的评估不仅仅取决于原发肿瘤的大小，通过术前检查监测肿瘤直径的增长更为重要。本研究显示，乳头状癌滤泡亚型与一般PTC患者颈部淋巴结转移不同,许多研究报道该病理亚型的死亡率较高，预后较差，其侵袭性的表现更类似于Hürthle细胞癌的生物学特征，而不同于PTC细胞，例如血管及包膜的侵袭性倾向、血行转移等。

本研究结果表明，年龄较小(<55岁)的PTMC患者发生LNM风险更大。此外，儿童和青少年(20岁以下)在疾病诊断时淋巴结转移风险更大及程度更严重。一项大型研究显示，64%的儿童患者在诊断时已有颈部淋巴结转移，23%的患者存在远处转移[10]。相反，在成人PTC患者中，高达40%的患者有LNM，仅有5%存在远处转移。尽管诊断时疾病分期较晚，但年轻患者的生存率通常很高。一项大型研究经过40年随访发现年轻患者的特定死亡率为2%[11]。这一现象可根据生存分析及当前预后风险分层系统来解释。首先，根据笔者分析，年龄与CSS无相关性。此外，即使年轻患者颈部淋巴结受累，按照AJCC的TNM分期系统，仍应归为Ⅰ期，其死亡风险并未增加[12]。另一方面，大多数权威机构认为年轻患者接受全甲状腺切除和放射性碘治疗后，维持促甲状腺激素抑制治疗，通常预后良好[13-15]。因此，年龄较小(<55岁)对PTMC患者的颈部淋巴结转移的影响大于对预后的影响。

肿瘤多灶性和甲状腺外侵犯也是LNM的重要危险因素。最近的一项研究表明，多灶性病变实际是多个独立病灶特征的综合表现，因此,多灶性肿瘤发生淋巴结转移可能与单个肿瘤病灶特征更相关[8]。PTMC发生甲状腺外侵犯并不常见，术前高分辨率超声检查可予以提示。甲状腺外侵犯对分化型甲状腺癌预后的影响是存在争议的。第8版AJCC分化型甲状腺癌TNM分期已将微小ETE对预后的影响去除，例如存在微小ETE的PTMC患者，按照第7版分期应归为T3，而按照第8版分期则应归为T1a[12]。美国甲状腺协会仍将微小ETE设为中等复发风险的危险因素，而与周围组织明显侵犯的ETE设为高风险因素。有报道微小ETE患者复发风险为3%～9%，而大体ETE患者的复发风险高达23%～40%。因此，区分甲状腺外侵犯程度对评估患者病情十分重要[14]。

PTMC患者的治疗与管理一直存在争议[13-16]。鉴于多灶性病变的高发病率，TT曾被认为可更大程度地消除所有病灶而改善预后。然而本研究TT并未改善PTMC患者预后。因此，本研究结果支持对于大多数没有危险因素的PTMC患者可行腺叶切除，其疗效与TT基本相同且并发症风险显著低于TT。如前所述，远处转移高度提示患者不良预后。TT结合术后放射性同位素治疗是分化型甲状腺癌远处转移公认最为有效的治疗方法，此外，也是术后随访探查远处转移病灶的重要检查方法。

目前，大多数指南不推荐临床淋巴结阴性(cN0)的PTMC患者接受预防性中央区淋巴结清扫[14，16-17]。然而，由于CLNM的高发病率，一些学者仍支持其在cN0的PTMC患者中的应用。通过预防性清扫中央区隐匿性淋巴结可以减少肿瘤残留风险，同时可评估患者病情及侧颈淋巴结转移风险并指导治疗方案。虽然在生存分析中，CLNM与预后无显著相关性，但从肿瘤根治性及复发风险角度，PTMC患者仍需考虑预防性中央区颈淋巴结清扫术的意义。

对PTC患者常规行预防性侧颈区淋巴结清扫(lateral lymph node dissection，LLND)亦存在争议[14，16-17]。在既往研究中，预防性LLND在肿瘤局部控制或预后改善中的价值尚未得到证实。本研究LLNM是PTMC患者重要的预后影响因素，该结果与已有报道结果一致。然而，淋巴结转移与PTMC患者复发风险的联系仍需大样本及长时间随访的临床研究来证实。此外，现有淋巴结转移风险相关临床研究大多以临床淋巴结转移阳性的患者作为研究对象，而隐匿性侧颈淋巴结转移风险仍知之较少。Lim等[18]最先对隐匿性LLNM的PTMC进行前瞻性的研究，结果显示隐匿性LNM的发生率高达55%，而原发肿瘤大小及CLNM是LLNM的重要危险因素。因此，LLND的指征仍需进一步探索，尤其是如何正确识别高风险LLNM患者。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为回顾性研究，淋巴结转移情况是根据治疗性颈淋巴结清扫术后病理证实的，因此可能造成该队列中的淋巴结转移率的低估。其次，受限于公用数据库提供的数据类型，对于SEER数据库中的LLNM患者，我们无法区分其中央区淋巴结的状态，因而限制了后续的预后分析。因此，笔者推荐前瞻性多中心研究和长期随访确定PTMC患者的最佳手术方式。

综上，本研究结果表明男性、年轻(<55岁)、肿瘤较大、ETE和多灶性是颈部淋巴结转移的危险因素。远处转移也是LLNM的相关因素。对高风险的PTMC患者，推荐行预防性颈部淋巴结清扫术，而术前可通过超声、影像学检查、细针穿刺活检或分子病理学检查识别淋巴结转移高风险患者。而对高风险LLNM的PTMC患者建议对侧颈区淋巴结状态进行更为详尽的检查以避免隐匿性病灶的残留。对于PTMC患者的最佳手术方式仍需前瞻性大样本长期随访研究来探索。