治疗性血液成分去除和置换术

郝欣欣

(中国医科大学附属盛京医院，沈阳 110003)

治疗性血液成分去除和置换术(therapeutic blood components apheresis, TBCA)是一种体外血液净化技术，是运用血细胞分离机将患者的血液引至体外，经离心法或膜分离法分离血浆和细胞成分，去除含病理性物质的血浆或病理性细胞成分，回输正常血液成分，补充患者需要的血液成分或其他胶体、晶体溶液，达到治疗疾病的目的。一般应用于普通疗法无效的多种疾病。

1 分类

根据疾病种类、治疗目的及血细胞分离机的应用程序，将TBCA分为治疗性血细胞去除术和治疗性血液成分置换术。前者包括治疗性红细胞去除术、治疗性白血病细胞去除术、治疗性粒细胞去除术、治疗性淋巴细胞去除术及治疗性血小板去除术等；后者包括治疗性血浆置换术、治疗性淋巴血浆置换术、治疗性全血置换术等。

2 血细胞分离机的种类和特点

血细胞分离机是TBCA的基础，按工作原理不同分为离心式、膜滤过式和吸附柱式，最常用的是前两种机型。

2.1 离心式主要有Baxter/Fenwal公司的CS3000、CS3000plus、Trima，Fresenius公司的AS104，Cardian BCT公司的Spectra、Amicus，Haemonetics公司的MCS+(LN9000)，四川南格尔公司生产的XCF-3000等。离心式是根据密度梯度离心原理，将全血成分分离成血浆、血小板、造血干细胞、淋巴细胞、粒细胞和红细胞。离心式又分为断续流动式和连续流动式。断续流动式是血液成分移除和回输交替进行的，主要用来单采献血者的血液成分，而连续流动式血液成分移除和回输是同时进行的，大大提高了工作效率。全血通过一个引入泵引出，与预定比例的抗凝剂如ACD-A液混合，抗凝血液进入离心室分层，最重的红细胞沉降到旋转盘的放射状外侧，而较轻的血浆聚集在内侧。输出管道在两个末端可分别移除红细胞(或者其他细胞成分)和血浆。如果想去除中间密度的细胞成分(如血小板、干细胞、淋巴细胞、粒细胞)，则通过中间位置的第三个输出管道。在血液成分去除和置换操作过程中，患者的病理性血浆或细胞成分被收集到一个废物袋内，而置换液和剩余部分的血液成分回输到患者体内。

2.2 膜滤过技术使用的是一种高分子聚合物做成的膜，可滤过高分子量蛋白，不能滤过细胞成分，它的应用仅限于治疗性血浆置换。膜孔有效孔在0.2～0.6 μm之间，允许分子量＞500 000 Da的蛋白质通过。现用的过滤膜对于大多数血浆蛋白的过滤系数为0.9～1.0，也就是说滤出液的蛋白成分与血浆的成分接近，甚至可以滤过分子量非常大的IgM分子。可以使用的滤出膜包括醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯和其他合成材料。这种仪器特征是有一个抗凝剂泵(常用肝素作为抗凝剂)，一个血液泵，一个置换液泵和一个输出泵。患者血液通过血液泵直接引入到血浆过滤器中，去除血浆后的细胞成分和置换液混合回输到患者体内。

2.3 吸附柱式应用最广泛的是免疫吸附，是利用抗原抗体的反应原理，将抗原或抗体固定在载体上制成吸附柱，当血浆或全血流经吸附柱时，其相应的抗原或抗体被吸附、清除。如蛋白A吸附、胆红素吸附等。

2.4 双重滤过血浆置换技术近年来发展起来的高选择性血浆分离技术，通过血液滤过从全血中分离出血浆，然后将血浆再通过膜孔更小(13～30 nm)的血浆成分分离器，将大分子量的蛋白，如球蛋白除去，保留白蛋白等小分子蛋白，和置换液一起回输。该方法的优点在于利用不同孔径的血浆成分分离器选择性去除大分子免疫球蛋白，回收小分子白蛋白，不需补充大量置换液，节约血浆制品，减少感染。

3 血液和血浆容量计算

现代的血细胞分离机都可以根据患者的身高、体重、性别和血细胞比容来计算患者总血容量(TBV)及血浆容量(PV)，从而明确患者所要进行置换的“血浆体积”。TBV在大部分成人中占体重的5.5%～7.5%，男性可估算为70 mL/kg，女性为65 mL/kg，新生儿胃80～90 mL/kg，＞3个月的儿童为70～75 mL/kg。TBV随肌肉增加而增加，肌肉发达者TBV可能被低估而肥胖个体可能被高估。TBV和血细胞比容可用来估计血浆容量。70 kg的男性TBV为4.9 L(70 kg×70 mL/kg=4 900 mL=4.9 L)，如果他的血细胞比容为40%，那么红细胞体积(RCV)为1.96 L(0.4×4.9 L)，余下的60%血浆为2.94 L。当血细胞比容降低了，为了获得同等强度的治疗效果，置换的血浆体积要相应增加。

为了减少低血容量的风险，要求血细胞分离机的体外血容量在患者TBV的15%以下，所有现代连续流动血细胞分离机都符合此限制，在150～500 mL之间，成人和青少年通常是可以承受的，但是对于儿童和低体重患者、血容量不足的患者、贫血患者则存在风险。对于这类患者，预先在仪器管路中填充胶体液或红细胞，可防治低血容量和急性贫血。体外红细胞容量超过RCV15%的贫血患者是否输注红细胞，目前还没有明确的标准。体内循环的血细胞比容更能比RCV的百分比更好的预测患者对暂时体外红细胞丢失量的耐受能力。体内血细胞比容按照[100×(RCV-体外红细胞体积/TBV)]计算，体外红细胞量等于血液置换管路中血细胞比容×体外血容量。对于无症状的成人或病情稳定的儿科患者，只要他们的体内血细胞比容至少有24%，都不需要输注红细胞，也可耐受在冲洗回输过程中增加的血液容量。急性贫血患者（如TTP患者）对更低的体内红细胞比容的耐受能力要比慢性贫血患者小。

4 置换液的选择

TPE中数升血浆被去除，必须补充相应的置换液来维持血容量和胶体渗透压，避免低血压和水肿发生。常选用的是生理盐水配置的4%～5%的人血白蛋白，还有复合糖，如喷他淀粉或羟乙基淀粉。5%白蛋白溶液与正常血浆相比稍高渗，在TPE后可导致血容量有所增加。应避免应用新鲜冰冻血浆作为置换液，除非有明确的治疗指征(如TTP)、低纤维蛋白原血症、某些有活动性出血的患者需要防止稀释性凝血功能紊乱(如肺肾综合征)。对于肝衰竭、低蛋白血症及严重的自身免疫性疾病患者，可以应用新鲜冰冻血浆作置换液，经过病毒灭毒的冰冻血浆则更加安全。

5 抗凝剂和钙的调节

血液置换过程中要求抗凝，枸橼酸盐是常用的抗凝剂，它是通过螯合钙离子和阻止钙依赖性血小板激活来起作用的。在TPE中枸橼酸盐浓度在17～30 mg/dL之间，在血小板单采术中一般可导致钙离子降低23%～33%。由于新鲜冰冻血浆中已经含有枸橼酸盐，在TPE中将它作为置换液会比血小板单采输入更多的枸橼酸盐。机体对枸橼酸盐的稀释、重新分布、快速代谢和排泄是对抗低血钙的重要因素。当一种没有钙离子也没有枸橼酸盐的置换液，如5%的白蛋白溶液应用于TPE中，情况变得更加复杂。根据以往经验，白蛋白本身可以结合钙离子，在TPE中导致离子化低钙血症。尽管在TPE中输入的枸橼酸盐大部分随分离的血浆被去除，但一次置换仍造成了钙的净丢失。

在枸橼酸盐降低钙离子的同时，甲状旁腺激素的分泌代偿性增加，钙离子在操作开始15 min内下降最快，之后下降速度递减，到90 min时下降达到25%。现代血细胞分离机根据患者的各项参数对枸橼酸盐剂量和输入速度进行了个体化限制，因此，枸橼酸盐中毒发生率较过去相对降低。一些研究中心通过升高甲状旁腺激素来避免常规补充钙剂，更多的是常规预防性应用钙剂防止枸橼酸盐中毒，口服补充10%葡萄糖酸钙制剂较为安全，留置胃管的患者可以鼻饲。

在血液置换中也可以使用肝素抗凝，人工肝技术就要求使用肝素。血浆中肝素浓度为0.5～2.0 IU/mL时可以获得足够的抗凝作用，而不会引起低钙血症。总之，重度低钙血症一般与治疗性血液置换相关，它是由以下因素引起的：①由仪器调配输入的枸橼酸盐抗凝剂；②输入的新鲜冰冻血浆中含有枸橼酸盐；③输注钙结合性白蛋白溶液。低钙血症的程度随使用的枸橼酸盐浓度、输入速度和操作持续时间的增加而增加。

6 血管通路

建立血管通道在进行任何一种血液置换操作中都至关重要，一般从外周静脉、中心静脉或两者结合中建立。一般来说，血管通道的流量应使操作在3 h内完成。成人的流速一般在30～50 mL/min，还需根据所选择的操作类型，置换液种类和患者耐受程度有所调整，儿童和年老体弱患者需调低流速。血管通路和患者对枸橼酸盐的耐受能力是限制流速的重要因素。

7 其他需要注意的问题

7.1 凝血功能的变化当患者的血浆被非血浆的置换液替代时，凝血因子稀释造成的凝血功能变化是一个普遍存在的问题。PT、APTT延长以及纤维蛋白原浓度下降的程度与血液置换的强度有关。尽管存在这些危险因素，但稀释性凝血功能紊乱所引起的出血并发症在TPE中很少见，除非该患者在治疗前就出现凝血功能异常。因此，在常规TPE过程中，对于凝血功能正常，无出血的患者，不必使用新鲜冰冻血浆或其他种类的凝血因子制品来作为置换液。在TPE过程中，大部分凝血因子通过体内再分布和合成，在置换后的数小时就可以升高到置换前浓度。这种急性期凝血因子合成的差异很多，纤维蛋白原通常恢复较慢。如果连续数日多次行TPE操作，纤维蛋白原仍可维持100 mg/dL的低值，而100 mg/dL左右浓度足以发挥止血作用。如果纤维蛋白原远＜100 mg/dL时，需延长TPE操作的间隔时间，避免出血倾向。一旦发生出血倾向，新鲜冰冻血浆是首选的补充纤维蛋白原的血液制品，也可以适当补充冷沉淀。但是如果TPE操作间隔时间在72 h或＞72 h，很少需要补充外源性凝血因子制品。

为了准确反映患者体内的凝血功能变化，应避免在TPE治疗中或治疗后数小时内进行凝血功能检查，等到第二天早晨抽血进行凝血功能检查能更好的反应实际情况，纤维蛋白原水平能较客观的反映凝血功能。需要注意的是，有的患者PT、APTT延长，是因为样本从抗凝管中抽取的原因。

7.2 碱中毒枸橼酸盐代谢消耗氢离子产生碳酸氢盐离子，在肾脏疾病患者中，碳酸氢根最大排泄率下降，枸橼酸盐输注常可导致代谢性碱中毒。这种情况常见于使用新鲜冰冻血浆作为置换液的TPE中。碱中毒使患者对低钙血症更加敏感，也可减慢枸橼酸盐的代谢。

7.3 血流动力学变化治疗性血液成分去除或置换术可以导致血容量的变化，如TPE被去除的是血浆，置换液大多是非血浆的晶体和胶体液，这些血液渗透压的变化可以引发血管内外的液体转移，从而导致血流动力学变化。液体量超载对于心血管疾病患者或肾功能不全的患者来说是一个危险因素。在其他情况下，血容量过低也应引起重视。间断流动式血细胞分离机的血流动力学变化要比连续流动式更为常见，早期模式的间断流动式需要更大的体外循环量。

7.4 稀释效应在TPE中使用白蛋白置换液有极大地可能造成血容量增加和稀释效应，除了上面所提到的凝血因子被稀释，一些治疗的药物也随TPE被去除。去除药物的量根据它在血管内外的分布、循环半衰期和它在血液置换之前或之中使用的时间不同而不同。举例来说，只有大约1%的泼尼松能被TPE去除，但停留在血液循环中的药物(如免疫球蛋白)会随血浆去除量成比例去除。TPE也可通过降低结合和运输药物的蛋白和(或)药物代谢所需的酶在血浆中的浓度来间接影响药物浓度。

7.5 细胞成分丢失大量的供者或患者血液通过血细胞分离机进行体外循环，会造成血细胞丢失，尤其是在血小板捐献过程中。对于血小板基数正常的献血者或患者来说，黏附到血细胞分离机置换管道表面所造成的血小板下降持续时间短暂，会很快恢复到基础水平，但在严重的血小板减少患者中，这样的丢失要引起足够重视。TPE去除的血浆为富含血小板血浆，TPE操作时间越长，血小板丢失越多，当患者血小板基数低或血小板功能障碍有出血倾向时，要在操作开始和操作结束时输注血小板制品。进行了多次置换操作的贫血患者，在血液置换管道中少量多次丢失红细胞，而患者的红细胞再生能力很差，这些情况应该被注意到。

7.6 血浆蛋白相互作用从理论上来说，在血液置换过程中，患者血浆中的某些酶可能被激活，凝血级联激活反应可能被抗凝剂阻断，其他系统也需要关注。例如，激肽系统中酶的激活被证实与A蛋白免疫吸附柱和去除LDL的选择性吸附柱密切相关。

8 不良反应

8.1 枸橼酸盐所致的低钙血症在成人中最常见的症状为口周和(或)外周神经感觉异常，较少的患者会出现味觉障碍、恶心、头晕等。寒战、抽搐和震颤也有报道。严重的低钙血症可以导致肌肉持续收缩，开始发作时为不随意的腕足痉挛，表现为拇指内收，指(趾)骨间关节外展，掌指关节、腕关节和肘关节屈曲。如果低钙血症没有得到纠正，痉挛的症状可以发展到其他肌肉群，出现手足抽搐，甚至出现危机生命的喉痉挛。癫痫大发作也有过报道。

8.2 迷走神经反应迷走神经反应是全血捐献者最常见的反应，也可见于血液成分去除和置换术后，常表现为面色苍白、出汗、低血压和心动过缓。完全发作时可观察到以下过程：①皮肤苍白和出汗，伴皮肤发冷；②脉搏明显变慢，有时可低于30次/min；③血压下降。更严重的迷走神经反应还可以出现恶心、呕吐和(或)晕厥，伴无意识的排便和(或)抽搐。所有这些表现都与自主神经调节失衡有关。脉搏减慢是区分迷走神经反应和低血容量休克的一个最有用的指标。治疗的最好办法是保持患者仰卧头低脚高。操作应暂时停止直到症状缓解。

8.3 过敏反应过敏反应通常与置换液成分有关，特别是新鲜冰冻血浆等血液成分，有时也可由药物、羟乙基淀粉、抗凝剂和用乙烯氧化物消毒的一次性塑料管道所致。临床症状包括荨麻疹、呼吸困难、哮喘、低血压、心动过速、面部肿胀、面部发红和眼睛发红。轻度过敏反应最初可静脉注射25 mg苯海拉明或5～10 mL地塞米松。过敏性休克是严重的过敏反应，一旦出现，成人可皮下或肌内注射0.3～0.5 mL 浓度为1∶1 000(即1 mg/mL)的肾上腺素。对于6～12岁儿童，推荐使用0.25 mL肾上腺素。如无效，肾上腺素可在10～15 min内重复使用。

8.4 药物相互作用某些疾病的治疗用药可能会干扰人体对血容量改变所产生的正常生理反应。因此，操作中应和临床医生认真沟通，评估患者的治疗用药与所选择的血液成分去除和置换治疗过程中可能存在的相互作用和不良影响。

总之，操作者需根据治疗性血液成分去除和置换的基本原理，结合所包含的一些输血知识来管理和治疗患者，对这项技术更深刻的理解指导着技术上的不断进步，可以将不良反应的发生率降至最低。