褪黑素昼夜节律紊乱对围术期认知功能障碍的研究进展

宋亚男 综述 郭向阳

(北京大学第三医院麻醉科，北京 100191)

随着全球人口期望寿命的延长和外科手术安全性的提高，老年患者对手术的需要量不断增长。谵妄是老年患者术后常见并发症之一，导致住院时间延长，医疗费用增加，康复延迟，认知功能和躯体功能降低，甚至病死率增加。睡眠对于维持人体正常的生理、心理、精神健康至关重要，而术后睡眠障碍在大手术、老年患者中非常普遍，会给脑功能带来危害，增加术后谵妄的发生。褪黑素是人体重要的神经内分泌激素，其主要生理功能是通过外界的光信息向机体传达昼夜节律信息，用于机体睡眠觉醒节律、机体中心温度、糖代谢等生物节律的调控，是机体生物钟的内源性同步因子。褪黑素参与机体睡眠节律及认知功能调节过程，并可能在麻醉手术后生物节律紊乱及围术期认知功能障碍中起关键作用。本文对褪黑素昼夜节律紊乱对围术期认知功能障碍影响的研究进展进行综述，旨在加强对围术期认知功能障碍的认识，探究其发生机制，更好地加速患者康复[1,2]。

1 围术期认知功能障碍的定义及其研究意义

围术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders，PND)包括术前已存在的认知功能改变、术后谵妄(postoperative delirium，POD)(术后7天内)、术后神经认知恢复延迟和术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)(术后30天～12个月出现)[3,4]。其中术后谵妄是一种急性短暂性中枢神经系统功能异常，以意识水平紊乱、注意力损害、认知功能改变、精神运动障碍和睡眠-觉醒周期紊乱等为特征。谵妄发生机制仍不清楚，是多种因素综合作用的结果，涉及到神经递质、应激反应、炎症反应及生物节律等学说[5,6]。近年来，围术期生物节律改变、松果体分泌的褪黑素昼夜节律异常引起的睡眠-觉醒周期紊乱，及其与术后谵妄的关系逐渐引起关注，成为研究的热点[7]。谵妄影响术后生活质量，与病死率增加、住院时间延长和医疗费用增加有关[8]。深入探究术后谵妄的发病机制，对预防术后谵妄的发生，加速康复，有积极的理论价值及社会意义[1,2]。

2 褪黑素及其昼夜节律

褪黑素(melatonin，Mel)是松果体合成并分泌的具有神经内分泌作用的激素，又称松果体素[9,10]。褪黑素具有脂溶性，70%与白蛋白结合，主要在肝内降解，在微粒体羟化酶的作用下生成6-羟基褪黑素，结合硫酸根或葡萄糖醛酸，最终形成6-羟基硫酸褪黑素(6-sulphatoxymelatonin,6-SMT)从尿中排出[11]。褪黑素的分泌量与年龄有关，3～6岁分泌达到最高峰，大约每10年衰减10%～15%，这种衰减被认为是脑老化的标志[12]。褪黑素分泌具有昼夜节律性变化，白天分泌受抑制，夜间的分泌远高于白天，凌晨(2～4时)为分泌高峰，而后逐渐减少，至午间降到最低[10]。褪黑素具有抗氧自由基、抗肿瘤、调节人体生物节律、神经内分泌和免疫功能等作用[13,14]。

生物节律是指人体生命活动的内在周期性节律，包括睡眠-觉醒周期、激素分泌节律、体温节律、糖类代谢等。昼夜节律是指生物节律随着约24小时周期而变化的过程。昼夜节律紊乱常表现为睡眠-觉醒周期失调，其临床特征是睡眠和觉醒不能与社会活动所要求的睡眠、觉醒周期相同步。褪黑素通过外界的光信息向机体传达关于昼夜节律的信息，启动机体神经激素和内分泌激素的合成和分泌，使它们的内源性生物节律与环境周期同步，在机体睡眠-觉醒节律、认知及学习记忆等生命活动中起重要调节作用[15,16]。褪黑素与下丘脑的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)广泛分布的高亲和性G蛋白偶联受体MT1和MT2结合，通过受体后机制调控SCN的冲动和发放频率，从而参与睡眠时相的调节，其中MT1抑制神经元活动，调节睡眠，MT2主要诱导相位的转变，具有调节昼夜节律的作用[15]。

3 围术期睡眠-觉醒节律紊乱

睡眠按电生理特性分为2个时相，即快动眼(rapid eye movement，REM)和非快动眼(non-rapid eye movement，NREM)，其中NREM分为N1期、N2期、N3期。在整个睡眠周期里，REM睡眠与认知模式和情感反应有关，NREM睡眠与体力和脑功能恢复有关[17]。随着年龄增长，大脑处于逐步老化状态，睡眠结构也发生改变，包括总睡眠时长和睡眠效率下降、睡眠片段化以及REM睡眠和慢波睡眠减少等，且睡眠障碍发生率显著增加。围术期因手术应激、麻醉药物、炎症及免疫反应等因素会引起不同程度的睡眠-觉醒调节系统和昼夜节律系统受累，表现为多发性的短暂觉醒、NREM减少、REM初始抑制后反跳性增加以及睡眠节律紊乱，即睡眠结构和睡眠质量都发生损害，可持续数周至数月[18]。

4 褪黑素昼夜节律紊乱与围术期认知功能障碍关系密切

术后谵妄的典型特征之一是睡眠-觉醒周期和昼夜节律紊乱，褪黑素相关通路可能与术后谵妄存在一定的相关性[14]。此外，老年人更容易因视交叉上核变性而引起睡眠障碍，从而导致术后血褪黑素水平降低，这可能是导致睡眠-觉醒周期紊乱和老年患者谵妄风险增加的原因[14]。睡眠-觉醒周期和褪黑素分泌缺乏同步性可以导致认知功能障碍，大量研究证实术后褪黑素分泌节律紊乱导致术后谵妄的发生[18,19]。

Leung等[20]对非心脏大手术患者自入院连续6天使用体动记录仪监测睡眠质量，结果表明，发生术后谵妄者(7例)术前夜间睡眠觉醒占总睡眠时间的比例显著高于未发生术后谵妄者(43例)[(44±22)% vs.(21±20)%,P=0.012]。Yoshitaka等[21]观察40例重症监护室的患者，发生术后谵妄者(13例)术后1 h褪黑素水平明显低于未发生术后谵妄者(P=0.036)，提示血褪黑素水平可预测术后谵妄的发生。研究[22～24]表明，不论手术大小，术后血褪黑素及尿褪黑素代谢物6-SMT节律均被扰乱，表现为白天分泌量增加，夜间/白天分泌量比值下降。Wu等[25]对95例非心脏大手术患者于术后1天和术后1周进行神经心理评估，采集术日及术后第1、2、7天晨尿标本，结果显示尿6-SMT波动组(尿6-SMT水平较术前基线升高或下降2倍及以上)术后认知功能障碍发生率(21/39)显著高于对照组(9/56)(P<0.01)，提示6-SMT有助于预测早期术后认知功能障碍的发生。

5 外源性褪黑素干预对围术期认知功能障碍的防治作用

褪黑素在围术期应用，通过改善昼夜节律紊乱，降低围术期神经认知障碍发生率，对于老年人更为显著[26]。由于褪黑素有较好的药物安全性，有关褪黑素及其受体激动剂防治围术期神经认知障碍的研究逐年增多[27]。褪黑素是人自然产生的，不仅能缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，且对睡眠周期没有明显影响，更有利于恢复正常的昼夜节律和保证良好的睡眠质量，从而具有改善术后认知功能的潜力[28]。

然而，2项高质量的多中心随机双盲对照试验得出不一致的结论：Hatta等[29]的研究包括67例内科老年重症患者，与对照组相比，褪黑素受体激动剂雷美替胺8 mg/d连续口服7天，可有效降低谵妄的发生率[3%(1/33) vs. 32%(11/34)，P=0.003]。de Jonghe等[30]的研究包括378例髋部骨折的老年患者，自入院后连续5天夜间给予褪黑素3 mg或安慰剂预处理，入院后1～2天接受手术，结果显示，与对照组相比，褪黑素组入院后8天内谵妄的发生率并无差异[25.5%(49/192) vs. 29.6%(55/186)，95%CI：-0.05～13.1]。Chen等[31]的meta分析包括4个随机对照研究669例老年患者，与对照组比较，褪黑素组降低谵妄发生率(RR=0.41，95%CI：0.15～1.13，P<0.05)；在内科老年患者的亚组分析中，补充褪黑素可使谵妄发生率降低75%(RR=0.25，95%CI：0.07～0.88，P=0.03)，但不存在睡眠-觉醒障碍(RR=1.24，95%CI：0.51～3.00，P=0.64)。该研究认为外源性褪黑素预处理对谵妄有预防作用。但目前还没有足够的证据支持褪黑素是通过调节睡眠-觉醒周期来预防术后谵妄的假说，有必要进行临床大样本观察。

6 小结与展望

睡眠对于维持人体正常的生理、心理及精神健康至关重要，而术后睡眠障碍在老年患者、大手术中非常普遍，会给脑功能带来危害，增加术后谵妄的发生率。褪黑素分泌节律变化参与机体睡眠-觉醒节律及认知功能调节过程，并可能对麻醉手术后睡眠紊乱及术后谵妄起关键作用。但褪黑素影响脑功能的内在信号通路仍需进一步研究。外源性补充褪黑素，重建褪黑素生物节律，对围术期神经功能障碍有一定防治作用，但仍需进一步的临床大样本研究；此外，其给药方式、给药剂量、远期效果及毒副作用尚需进一步观察。