下肢痛性溃疡诊疗进展

卢旭亚 徐强 李品川 张朝晖

天津中医药大学第二附属医院中医外科 300250

目前对下肢痛性溃疡（painful leg ulcers，PLU）尚没有明确定义，仅仅将疼痛作为下肢溃疡的一种伴发症状［1-2］，PLU多指在下肢溃疡的基础上伴有间断或持续性疼痛，国外文献将PLU作为一种特殊类型溃疡专门进行研究［3-6］。国内最早见到的有关PLU 报道出自1934 年余无言编著的《实用混合外科学总论》，称之为刺激性溃疡，疼痛原因是溃疡表面有数条神经纤维显露所致。在PubMed数据库中可查到的最早关于PLU 的文献是1950 年一篇关于“交感神经切除术治疗重度下肢痛性溃疡”的报道［3］，此后出现的“隐神经切除术”、“腰交感神经切除术”等治疗手段在PLU 中被广泛采用［7-8］。随着对PLU疼痛机制的深入研究，出现了一些新的治疗手段和方法，我们对PLU 的流行病学、疼痛病理机制、疼痛评估、病因分析和治疗等进行阐述。

一、流行病学特点

目前尚无专门针对PLU患病率所进行的流行病学调查，仅在下肢溃疡调查中将疼痛作为一种伴发症状进行相关统计研究。爱尔兰一项对32万人进行的流行病学调查显示［9］，下肢溃疡患病率为0.12%，且本病患病率与年龄呈明显正相关，70岁以上老年人患病率为1.03%。瑞典一项包括25万人的流行病学调查显示［10］，30 ～ 89 岁和50 ～ 80 岁居民下肢溃疡患病率分别为0.75%和1.05%。大约80%的下肢溃疡患者曾出现过伤害性疼痛和/或神经性疼痛［11］。PLU常见病因包括下肢静脉性疾病、下肢动脉性疾病和糖尿病足［4］。德国一项包括31 619例下肢溃疡的病因分析研究显示［12］，79.7%的下肢溃疡病例为血管源性，其中静脉性占47.6%，动脉性占14.5%，混合性占17.6%；持续或剧烈疼痛在下肢静脉性溃疡患者中发生率为28%～65%；下肢动脉性溃疡疼痛强度与下肢缺血严重程度存在相关性，即踝肱指数越低，下肢溃疡疼痛越明显。瑞典一项对1 824 例65 岁以上下肢溃疡患者的研究显示，动脉性溃疡和静脉性溃疡患者疼痛发生率分别为80%和47%，并且女性下肢溃疡数值评定量表（numerical rating scale，NRS）评分与男性相比更高［13］，但该结果仅从医生专业角度分析得出，并非患者主诉。其他研究显示，静脉性溃疡和非静脉性溃疡疼痛发生率和疼痛强度无明显差异［4，14］。特殊病因约占PLU 总病因的20% ～ 23%［12］，包括自身免疫系统疾病、血管炎、血管栓塞性疾病、坏疽性脓皮病、类脂质渐进性坏死和高血压性溃疡等［1］。这些特殊类型下肢溃疡多在溃疡形成同时即可出现不同程度疼痛，或在出现皮肤疼痛或炎症情况后再伴有溃疡的形成。

二、疼痛病理机制

PLU疼痛涉及两种病理机制：①与损伤相关的炎症化学物质（缓激肽、花生四烯酸和组胺等）刺激伤口内周围神经末梢导致疼痛；②伤口内受损神经对包括缺血（缺氧）、感染和炎症在内的刺激的反应［15］。疼痛类型主要包括伤害性、神经性和混合性。在持续炎症状态下，PLU异常疼痛往往不是外周伤害感受器敏化所致，而与中枢敏化（脊髓背角以及其他中枢神经元敏感性增加）有关［2］。采用上述机制并不能完全解释PLU 疼痛，如并不是所有下肢溃疡都伴有疼痛，PLU 疼痛程度与患者年龄或性别、下肢溃疡类型、溃疡大小和持续时间均无明显相关性［4］，采用点状植皮治疗的PLU患者疼痛可以缓解，而全厚皮片植皮对PLU疼痛缓解则不明显［16］。目前大家一致公认动脉性溃疡夜间疼痛强度高于日间，但对PLU 来说，夜间与日间疼痛强度是否存在差异尚无明确观点［4］。目前尚未发现与疼痛强度相关的分子标志物，仅一项小规模临床研究显示［17］，标准化神经生长因子水平可作为高龄男性PLU 疼痛强度标志物，与伤口持续疼痛呈负相关；S100A8/A9水平与持续性疼痛强度呈正相关，但分层分析显示，S100A8/A9 作为PLU 疼痛强度标志物缺乏特异性，尚需进行更大规模研究进行验证。

三、疼痛评估

常用的PLU 疼痛评估工具包括语言分类评定量表（verbal categorical rating scale）、NRS 和视觉模拟评分表（visual analogue scale，VAS）［2，4-5］。NRS和VAS均可通过量化疼痛强度来进行连续测量及参数分析，但不能反映疼痛特点或疼痛类型。简短麦吉尔疼痛问卷2（short-form McGill pain questionnaire-2）可从持续疼痛、间歇性疼痛、神经性疼痛和情感描述4个方面评估疼痛特点和类型［17］。Finlay生活质量问卷（quality of life questionnaires）、诺丁汉健康量表（Nottingham health profile）、医疗结局简短形式问卷调查（medical outcomes short form-36 questionnaire）进一步从幸福指数、社会获得感和情绪等方面对疼痛强度进行综合判断［18］。

四、病因分析

1.静脉性溃疡相关PLU：下肢静脉性溃疡疼痛评估发现，64%的静脉性溃疡病例存在严重疼痛，38%存在持续疼痛，64%存在睡眠障碍，11%在下肢抬高时存在疼痛［19］。大多数静脉性溃疡相关PLU至少存在中度疼痛，疼痛性质多为跳痛、烧灼痛或痒痛［20］，站立时比平卧状态下疼痛加重，间歇性疼痛较持续性疼痛更常见［4］。

2.糖尿病神经性疼痛相关PLU：糖尿病患者常合并周围神经病变和不同程度的周围血管病变，加之感染等因素更易发生下肢溃疡，进而导致PLU。43%～53%的糖尿病神经病变（不一定存在溃疡）可出现疼痛。糖尿病神经性疼痛相关PLU 可被描述为闪痛、灼痛、刺痛或电击样痛；可急性发作，但多数为隐匿性发作；疼痛可间歇发作，也可持续发作。痛觉区域可存在感觉缺失和痛觉异常共存的情况［21］。麦吉尔疼痛问卷（McGill pain questionnaire）可用于鉴别糖尿病神经性疼痛与其他慢性疼痛［22］。

3.动脉性溃疡相关PLU：动脉性溃疡相关PLU可能与溃疡本身或严重组织缺血性静息痛有关。夜间或下肢抬高时仅部分动脉性溃疡相关PLU可出现疼痛加重情况，因此该症状变化缺乏特异性［13］，动脉性溃疡疼痛多为锐痛或局部疼痛。当股浅动脉受累时可出现活动后加重、休息后缓解的单侧或双侧跛行，通常腘动脉或足背动脉不可触及；当主动脉髂动脉受累时可出现大腿或臀部疼痛、阳萎（Leriche 综合征），如缺血进一步加重可出现干性或湿性坏疽［14］。

4.特殊病因：

（1）血管炎相关PLU：最常见引起PLU 的血管炎包括类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、结节性多动脉炎和冷球蛋白血症，上述疾病因局部强烈炎性反应导致伤口疼痛明显。RA 是导致PLU 最常见的自身免疫性疾病之一，研究显示，有3年、5年和25年RA病史的患者下肢溃疡发生率分别为4.37%、4.8%、26.2%，发展为下肢溃疡的平均病程为25.9年，其中6%需进行截肢治疗，这些溃疡多伴有程度不同的疼痛，组织病理学证实50% ～55%的下肢溃疡为血管炎［23］。PLU是SLE的一种罕见并发症，可能是一种继发性免疫复合物介导的血管炎，其伤口典型组织学表现为伴有血管壁纤维蛋白样坏死和明显多形核细胞浸润的白细胞破碎性血管炎［24］。丙型肝炎特发性混合性冷球蛋白血症、乙型肝炎所致结节性多动脉炎均可引起PLU［12］。

（2）血管栓塞性疾病相关PLU：常见血管栓塞性疾病包括血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）、镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）、胆固醇栓塞、钙化防御、抗磷脂抗体综合征和青斑样血管病。上述疾病可由多种因素导致栓子形成，继而血管栓塞导致局部组织缺血、坏死或破溃，最终形成可伴有中、重度疼痛的PLU。

TAO是一种非动脉粥样硬化性、节段性小到中等大小动脉和静脉炎性闭塞。典型主诉为间歇性跛行，可发展为缺血性PLU。所有外周动脉疾病患者中TAO 的患病率在不同地区存在差异，其中西欧为0.5% ～5.6%，印度高达45% ～63%，对于任何年龄＜50岁的严重肢体缺血患者都应该考虑TAO［25］。其病理表现为高度细胞炎性闭塞性血栓，血管造影可出现螺旋状侧支血管（corkscrew collaterals）［26］。PLU 是SCD的常见并发症，＞10岁的SCD患者PLU发生率为2.5%，但最新研究表明SCD相关PLU可能不是单纯血管闭塞所致，更可能与慢性溶血相关的血管病变和炎症状态有关，且合并PLU 的SCD 患者血液中一氧化氮水平较没有溃疡的SCD 患者更低［27］，但红细胞聚集和聚集强度与PLU无相关性［28］。胆固醇栓塞通常表现为痛性网状青斑和足趾或肢体坏疽，这种综合征通常被称为蓝趾综合征，该综合征在50 岁以上的男性动脉粥样硬化患者更为常见，并且通常在近期（数小时到数天）有过动脉干预病史。受胆固醇栓塞影响的皮肤和组织病理学检查会显示深部真皮小动脉中细长胆固醇结晶。该病所导致的下肢溃疡因高死亡率需要引起重视［29］。钙化防御又称为钙性尿毒症性小动脉病，该病可导致真皮血管进行性闭塞，临床表现为急性疼痛、硬化斑块，可发生坏死或发展为溃疡；预后非常差，1 年生存率＜50%。钙化防御需依据对相关病变部位的全层组织病理学活检（发现皮下脂肪组织及真皮层小血管中存在钙沉积）确诊［30］。PLU是抗磷脂抗体综合征公认的并发症［31］，患者通常表现为痛性网状青斑、片状出血、下肢溃疡、浅表性血栓性静脉炎和局灶性缺血。青斑样血管病可出现反复发作的PLU，发病过程中皮肤痛性斑块或结节可迅速破裂形成穿孔样溃疡，周围皮肤可出现明显的网状青斑，伤口愈合后皮肤可留下广泛伴明显毛细血管扩张的白色萎缩斑，这一过程称为青斑样血管病，其典型组织病理学表现是真皮血管内纤维蛋白沉积、管腔血栓形成［32］。

（3）坏疽性脓皮病（PG）相关PLU：PG是一种典型的中性粒细胞性溃疡，多位于下肢、多发且疼痛明显。开始为触痛结节、斑块或脓疱，可迅速发展成PLU，其溃疡多为脓性基底伴紫色或红色不规则边界，愈合后形成筛状萎缩瘢痕［33］。

（4）高血压相关PLU：高血压性溃疡可表现为PLU，疼痛强度与溃疡大小无关，好发于小腿下2/3前外侧，多在血压控制不良时出现。溃疡可深达跟腱，伴或不伴有卫星灶。皮肤小血管扩张和中小血管动脉硬化可能是其病因［34］。由于动脉硬化与年龄存在明显相关性，因此皮肤动脉硬化对于高血压相关PLU的诊断似乎缺乏特异性［35］，在没有明确的静脉疾病和大动脉疾病的情况下可诊断该病。临床上高血压性溃疡很难与PG区分，必要时需通过活检来加以鉴别［36］。

（5）类脂质渐进性坏死相关PLU：类脂质渐进性坏死是一种特发性皮肤栅栏状肉芽肿，常与糖尿病相关，又称糖尿病性类脂质渐进性坏死。多见于女性和糖尿病病史三、四十年以上者，在糖尿病人群中其发生率为0.3%～0.7%。初期为边界清楚的丘疹和结节，进而出现毛细血管扩张，呈中央红棕色至黄棕色的紫红色斑块，通常无症状，约30%病灶会出现破溃并伴有间断性疼痛而形成PLU，湿性疗法和手术清创有利于缓解疼痛［37］。

五、PLU治疗

对于PLU的治疗首先需要明确病因，然后采取对症治疗与病因治疗、局部治疗与全身治疗相结合的模式。对症治疗主要是缓解伤口疼痛，病因治疗则需要视原发疾病情况选择合适的治疗手段；局部处理即对伤口的管理，全身治疗主要包括抗感染、免疫抑制剂等药物的应用。

1.疼痛管理：目前尚无单个镇痛药对PLU的疗效评价研究，对PLU疼痛常采用以患者为导向的多方位治疗以恢复其日常生活能力［1］。镇痛药物选择参照WHO 癌症三阶梯原则［15］。轻度疼痛（VAS 评分1 ～ 3 分）可以用对乙酰氨基酚、阿司匹林或非甾体类抗炎药治疗，但这些药物在65 岁以上人群中应当慎用。吗啡对于PLU严重疼痛的镇痛效果明显，尤其在其他作用较弱的镇痛药物无效时或疼痛加重情况下其效果更加明显，且其在治疗PLU 严重疼痛时不会成瘾［38］。选择镇痛药物时，应首选短效和弱效镇痛药物，如效果不理想方可使用长效和强效镇痛药物。抗抑郁药（如阿米替林）或抗惊厥药（如加巴喷丁）被证明对神经性疼痛有效［1］。

2.伤口管理：伤口管理主要包括换药和清创，针对PLU在进行上述两项操作时更应该注意患者疼痛加重的情况。慢性伤口疼痛可包括3 种：与潜在疾病相关的持续慢性疼痛，伴随换药的急性复发性疼痛和与手术相关的急性偶然疼痛（如清创或继发感染）［39］。需要评估背景疼痛和疼痛急性加重情况（如换药）下镇痛药物的应用。对可预期的疼痛提前处理比疼痛出现后治疗更加有效。换药期间的全身镇痛可在短时间内达到镇痛效果且不良反应最小，并且可通过调整滴速对抗不同的疼痛程度。硫酸吗啡片对于剧烈疼痛可起到短效镇痛作用［38］。entonox是一种氧化亚氮和氧气的自给镇痛混合气体，对换药时的疼痛镇痛效果明显，且立即起效［40］。对PLU 局部应用七氟醚可起到快速和持久的局部镇痛作用，是一种有效且安全的治疗方法［41］。换药时应用布洛芬泡沫敷料可有效缓解静脉性溃疡的轻、中度疼痛，但疼痛缓解并不能加速伤口愈合［42］。锐性清创不能缓解PLU疼痛，在清创时应用利丙双卡因乳膏可减轻患者清创所引起的疼痛［1］，而且，一项较大的随机对照试验显示利丙双卡因乳膏可常规用于治疗PLU［43］。但到目前为止，几乎没有任何高质量的文献推荐在PLU伤口管理中局部使用吗啡、含有利多卡因的敷料或者水胶体敷料［1］。

3.病因治疗：针对PLU 不同病因可采取不同治疗方法，如针对静脉性溃疡可采取弹力绷带（弹力袜）加压治疗，92%的患者采取加压疗法后疼痛不同程度缓解，其机制可能与加压疗法减轻下肢水肿有关［44］。根据患者定制的弹力袜可能效果更佳［45］。对足趾压＞50 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）的混合性下肢溃疡，短拉伸弹力绷带压力可以达到30 mmHg［46］，Meta分析显示四层弹力绷带系统较短拉伸弹力绷带对促进伤口愈合和缓解疼痛更加有效［47］。对450 例患者进行的多中心研究发现，静脉性溃疡早期采用包括静脉内激光、射频消融、超声引导泡沫硬化疗法或机械化学消融等方法可促进溃疡愈合和疼痛缓解，同时愈后第1年复发率也明显降低［48］。

对于不能实施血管重建并伴有严重静息痛患者，可实施腰交感神经切除术，但尚没有证据表明其有助于改善神经性疼痛。Meta分析显示，腰交感神经切除术较静脉注射前列腺素在伤口愈合、疼痛缓解等方面并不存在优势，因此不推荐首先在TAO患者中进行腰交感神经切除术［8］。

血管腔内治疗、血管旁路手术、人工血管重建术等血运重建手术对缺血性下肢溃疡效果明显，对轻度或可疑缺血且下肢溃疡经保守治疗6 周内无明显愈合倾向者建议行动脉造影及血管腔内治疗［49］。RA和其他结缔组织疾病行血管腔内治疗后1 年内无截肢生存率和无再干预率分别为89%和91%［50］。

对于免疫相关疾病如RA患者采用抗肿瘤坏死因子α治疗后伤口愈合率明显增加［23］，SLE目前多采用糖皮质激素与疾病修正治疗（disease-modifying therapies）相结合，主要包括利妥昔单抗、依帕珠单抗、阿贝莫司、阿巴西普等，新型抑制B细胞存活因子BLyS的单克隆抗体贝利木单抗联合高压氧舱治疗对SLE 皮肤损伤有效［51］。针对吸烟的TAO 患者目前唯一真正有效的治疗手段是戒烟。乙型肝炎相关结节性多动脉炎主要采用抗病毒治疗。SCD 相关PLU 主要采用羟基脲治疗，但羟基脲存在并发下肢溃疡的可能，如出现应停药治疗［28］。高压氧疗可能对类脂质渐进性坏死相关PLU 有效［52］。对钙化防御采取手术清创和降低磷酸钙形成的治疗方法有一定作用，但甲状旁腺切除术通常无效［53］。抗磷脂抗体综合征通常采取抗凝治疗，华法林较利伐沙班对于高风险抗磷脂抗体综合征患者预防血栓形成更加有效，血浆置换在必要时也可以作为一种补充治疗措施［31］。

综上所述，PLU是一系列复杂病因所导致的下肢痛性溃疡的总称，通过明确病因和针对性治疗多数病例可得到有效治疗，但由于对PLU 的疼痛机制仍不明确，疼痛管理方面仍无有效手段，还需要今后进一步研究。

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