气腔播散对优化肺癌治疗的临床意义研究进展

陈烨 郑丽钦 综述 林群英 审校

近年来，虽然肺癌化疗及靶向治疗的方法逐渐增多，延长了肺癌患者的生存，但肺癌仍是世界上发病率和死亡率最高且最为常见的恶性肿瘤[1]。2019年国家癌症中心发布的中国最新癌症数据显示，2015年肺癌的发病率和死亡率占全国恶性肿瘤的第一位，2015年因肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为15.87/10 万[2]。近年来，随着胸部低剂量CT（lowdose computed tomography，LDCT）的发展及在临床的广泛应用，早期肺癌的诊断率不断提高[3]，使肺癌的治愈成为可能。早期肺癌可通过手术治愈，但早期肺癌手术治疗的术后复发率仍占30%[4]。对于肺癌病理的正确评估，选择适当的治疗手段及随访方案，可降低肺癌的复发率及死亡率。气腔播散（spread through air space，STAS）提示肺癌的侵袭性，与肺癌的预后具有相关性。本文将STAS对优化肺癌治疗的临床意义研究进展进行综述。

1 STAS的定义与发病率

STAS 为新近被认定的一种肺癌浸润方式，病理阳性可提示肺癌术后预后不良。2002年，微乳头成分被定义为在气腔内生长的小乳头状细胞簇状细胞，被证明可能为肺腺癌（adenocarcinoma，ADC）的转移[5]。2011年，国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科协会（ATS）、欧洲呼吸协会（ERS）对ADC进行新的分类，建议将微乳头占优势的ADC 作为一种主要的组织学亚型，因为其与预后不良有关[6]。2013年，Onozato 等[7]提出术语“肿瘤岛（tumor islands）”，为肺泡腔内分离的大量肿瘤细胞，肿瘤岛也与较高的侵袭性相关，与主肿瘤的距离至少间隔为几个肺泡，在三维重建显示肿瘤岛仍与主要肿瘤相连。STAS的概念于2015年由Kadota 等[8]首次提出。2015年，世界卫生组织（WHO）对肺癌的分类提出了STAS的概念，将之作为ADC的浸润模式，其定义为肿瘤细胞以微乳头状细胞簇、实性癌巢或单个肿瘤细胞的形式出现在主肿瘤周边的肺组织内[9]。

多项针对肺癌伴STAS的研究中表明，STAS在肺癌中存在一定的发生率。早期ADC 中，STAS 阳性率在14.8%～47.6%[8，10-13]。而在一项纳入46例Ⅲ期ADC的研究中，STAS阳性率为60.5%[14]，而在一项纳入63例ADC伴淋巴结转移的研究中显示STAS的阳性率为73%[15]。STAS的阳性率在Ⅲ期ADC及伴淋巴结转移的ADC相对早期ADC明显升高。也有对STAS肺鳞癌（squamous cell carcinoma，SCC）的研究中显示，STAS在SCC的阳性率为19.1%～40.0%，且随患者的年龄增长，阳性率增高[16-18]。尚缺乏研究对早期SCC中STAS阳性率进行探讨。也有研究显示，肺神经内分泌肿瘤（lung neuroendocrine tumor，LNET）中STAS阳性率为26%[19]。但数据同样未对样本进行病理分期分析，所以对于早期LNET中STAS阳性率仍待研究。也有研究显示小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）中STAS的阳性率为83%[20]，但考虑该研究样本数较少，数据代表性欠佳，仍需更多的研究以明确。

2 STAS阳性与肺癌的预后

现有的多项研究均支持STAS为肺癌术后的不良预后因子，STAS 阳性对早期肺癌的总生存期（overall survival，OS）与无复发生存率（recurrent free survival，RFS）具有一定相关性，可支持其作为一个早期ADC术后的预测因子。当肺癌病理提示STAS阳性时可加紧对肺癌手术后的随访。2019年Wang等[21]和Chen等[22]发表了对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中STAS阳性的病理特征及预后的Meta分析，样本数量均较大，研究结果均认为NSCLC患者STAS阳性与无进展生存期（progression free survival，PFS）缩短之间存在显著相关性。Liu等[23]对NSCLC中STAS阳性的Meta分析认为STAS的存在与NSCLC患者肺癌术后5年RFS显著相关，且研究发现STAS阳性手术治疗后预计5年OS较STAS阴性的患者短。手术切除的NSCLC患者肺癌术后病理存在STAS可能是复发的重要危险因素，也是整体生存的不良预后因素。在对NSCLC中STAS阳性对预后影响的研究中，ADC所占比例较大。2015年，一项纳入569例ADC患者的研究中[24]，ADC患者中STAS阳性较阴性的OS和无病生存率（disease free survival，DFS）显著降低。近年来诸多研究支持上述论点[25-27]。也有对SCC中STAS阳性对预后影响的研究，并且获得具有统计学意义的结果。如在Yanagawa等[16]和Kadota等[18]的研究显示，在Ⅰ期SCC患者中，STAS阳性患者具有更低的RFS和5年OS。而在一项纳入487例行肺癌手术的LNET患者的研究中[19]，对比在LNET患者中STAS阴性与阳性患者术后预后的研究发现，STAS与早期远处转移和较差的肺癌特异性累积死亡发生率（lung cancerspecific cumulative incidence of death，LC-CID）相关，该研究也认为在患有大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）和SCLC的患者中，STAS为独立的不良预后因素。也有学者对SCLC、肺部多形癌（lung pleomorphic carcinoma，LPC）中STAS阳性对肺癌术后预后的影响进行研究[20，28]，但样本数量较少，代表性欠佳。也有根据同一病理类型中不同病理分期的ADC中STAS阳性对肺癌预后的影响进行研究，可支持STAS作为早期肺腺癌术后的预测因子。一项纳入383例ⅠA期和161例ⅠB期ADC患者对STAS对其术后预后影响的研究中，STAS阳性患者的RFS和OS显著低于STAS阴性患者[25]。有研究发现[11]，STAS阳性为Ⅰ期肺癌术后局部复发的重要危险因素。Warth等[24]、Uruga等[26]大型队列研究显示，STAS与已切除的早期和Ⅰ～Ⅳ期ADC患者的RF和OS显著相关。Toyokawa等[27]研究发现，在伴淋巴结转移的ADC中STAS阳性患者的RFS明显短于STAS阴性患者，并认为STAS可预测完全切除的ADC伴有淋巴结转移的患者RFS较差。

目前，对于病理显示STAS阳性对肺癌术后预后影响的研究尚存较多不足。因数据有限，暂未发现STAS阳性与肺癌术后远处转移的相关性[29]。亟需更多地研究来阐明其相互间的关系。也有学者将STAS与其他浸润模式结合对肺癌术后预后进行评估，将STAS和内脏胸膜浸润（visceral pleural invasion，VPI）、血管侵犯（vascular invasion，VI）、肺浸润性腺癌中的组织学亚型（histological subtype，HS）建立预后模型对浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）的RFS和OS有影响，并认为STAS、VPI、VI和HS为较差RFS和OS的重要预后因素，包括STAS、VPI、VI和HS在内的预后模型可有效预测预后[30]。

3 STAS阳性对肺癌治疗的指导意义

STAS可提示肿瘤具有侵袭性，STAS与肺癌局部复发的风险显著相关。Shiono等[10]提出STAS与淋巴血管侵犯和胸膜浸润呈显著相关性，该研究结果也同样支持STAS阳性与肺腺癌术后局部复发相关。有研究提示，STAS现象以及微乳头和实性成分为主的病灶进行亚肺叶切除的预后较差，贴壁成分为主的预后则相对较好[31]。Kadota等[18]研究提示，STAS阳性的肺癌患者淋巴结转移发生率增加、病理分期升高、淋巴管侵犯增多，并发现STAS患者发生局部区域和远处复发的风险显著增加，并认为STAS与侵袭性肿瘤行为相关。

亚肺叶（肺段和楔形）切除术已被提议作为小型ADC的微创手术选择之一，在心肺功能较差的老龄人群中受益明显。Toyokawa等[32]研究纳入82例行亚肺叶切除治疗的早期ADC患者，研究认为STAS阳性与亚肺叶切除的早期ADC的手术术后切缘复发有关。也有研究认为STAS 阳性及肿瘤边缘＜1.0 cm 为亚肺叶切除术手术后早期肺癌局部复发的重要危险因素[29]。Ren等[33]研究也认为STAS可于残留的肺段中发现，对于接受肺段切除的ⅠA期肺癌患者，STAS为预后不良的预后指标。Kadota 等[18]研究发现，STAS阳性对局部复发影响仅在接受亚肺叶切除术的患者中差异具有统计学意义，而未出现在进行肺叶切除的患者中。且有研究发现Ⅰ期肺腺癌中STAS阳性时亚肺叶切除较肺叶切除更易复发。一项纳入735例Ⅰ期肺腺癌手术治疗患者的研究中[12]，在行亚肺叶切除和肺叶切除的STAS阳性的患者中，STAS与亚肺叶切除的患者局部复发的风险显著相关。Dai等[25]对比ⅠA期和ⅠB期ADC手术后的预后，发现ⅠA期ADC伴有STAS阳性的患者与患有ⅠB期ADC的患者具有相似的预后，该研究显示在早期肺癌中存在STAS 或可考虑提高肿瘤病理分期。肺癌STAS 阳性提示肿瘤具有局部复发的风险，体现了亚肺叶切除伴STAS 阳性局部复发风险高。STAS 阳性肺癌患者中行亚肺叶切除的患者较肺叶切除的患者复发风险高。提示当肺癌病理存在STAS 时，可考虑肺癌局部复发风险大，或需进一步扩大手术范围。

将肺癌病理STAS存在对肺癌手术术后预后的影响的研究进展应用于临床的前提，为应用术中冰冻病理评估STAS具有临床可行性。需要提高对术中冰冻病理切片对STAS识别的灵敏度及特异性。Eguchi等[34]的一项纳入1 497例T1N0M0行肺叶或肺段切除ADC 患者的研究中，对术中冰冻切片评估STAS 阳性可行性进行探究，发现使用术中冰冻切片检测STAS的敏感性和特异性分别为71%和92%，该研究认为病理学家可在冰冻切片上识别STAS，并且提示术中冰冻切片病理检测STAS的结果可靠。Blaauwgeers等[35]研究提示，发现使用同一刀片对组织进行多次切割可使STAS的现象更为常见，说明用干净刀片一次切割来获取肺癌冰冻病理可降低病理检测STAS的假阳性率。也有关于STAS的影像学研究，但研究不全面。目前对STAS的研究大多停留在病理认识，且术中冰冻对STAS阳性的评估研究具有可操作性。

4 STAS的相关性研究

有学者将STAS 进行分级研究。Warth 等[24]根据STAS细胞巢距离原发病灶3个肺泡的距离为界，将STAS分类为广泛STAS和局限STAS，但并未发现广泛STAS和局限STAS患者在生存率方面具有显著性差异。Uruga等[26]根据腺癌病理最显著区域对气腔内的细胞和细胞簇进行半定量评估，分类为无、低、高STAS，其研究结果认为STAS程度增加与胸膜浸润、淋巴管侵犯、血管侵犯之间具有显著性相关。为了更准确地指导肺癌手术治疗方案的选择，可将STAS分级引入对术中病理冰冻切片STAS的评估中，根据上述两个研究，可以考虑将病理切片中气腔内的细胞或细胞簇数量作为评估条件。但此方面研究较为有限，其临床可行性需要更多研究的支持。有研究提示，STAS是人为原因造成，如“通过刀表面扩散（spread through a knife surface，STAKS）”，其研究发现使用先前使用过的刀切割标本获取的切片相对首次使用的清洁刀切割标本获取的切片，STAS阳性的现象更为常见[35]。Kadota等[8]和Warth等[24]证明STAS非人为造成，并且提供了区分伪影与STAS的标准，但亟需更多临床研究来探讨对肺癌手术病理标本评估STAS的临床可行性。

5 结语

尽管STAS 已被证实为肺癌预后不良的预测因素，对于STAS 阳性患者治疗方案的最佳选择尚未明确。未来的研究亟需确定STAS与肺癌治疗之间的关系。总之，在具有不同发病水平的ADC、SCC、SCLC和LNET中均发现STAS的存在。STAS与重要的临床和病理特征有关，其是ADC、SCC 和LNET 复发和存活的不良预后因素。STAS 被认为是肺癌的浸润模式，但需要更多临床研究来探讨对肺癌手术病理标本评估STAS的临床可行性，从而提高STAS对优化肺癌患者治疗方案的临床价值。