肝细胞性肝癌骨转移的诊疗进展与预后因素研究

肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种恶性程度高、预后差的肿瘤类型，其全球发病率居恶性肿瘤第5 位，病死率居第3 位[1]。随着诊疗技术的发展，包括手术切除、肝移植、射频消融、选择性动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）以及索拉菲尼等的应用，HCC 患者生存时间得以延长。HCC 骨转移以及骨相关事件（skeletal related events，SREs）发生率明显上升[2]。骨骼为HCC 外转移第三常见部位，肝癌骨转移发生率为25%～37%[3]。

目前，美国国内综合癌症网络（NCCN）指南尚未对HCC 骨转移治疗策略达成共识，延长该类患者预后依赖于早期筛查、预后评估及个体化治疗。本文就HCC骨转移的临床特征、致病机制、预后因素以及治疗进展进行综述。

1 临床特征与诊断

HCC起病隐匿，缺乏特异性症状。研究发现，初次就诊的HCC骨转移发生率为4.29%，中位生存时间仅为3个月[4]。骨扫描（bone scintigraphy，BS）和PETCT 是临床常用的HCC 骨转移影像学评估手段。BS是目前临床应用最广泛的骨转移灶显像方法，但BS对早期HCC 骨转移灶的诊断敏感性并不高，较易出现假阴性[5]。PET-CT 在诊断HCC 骨转移敏感性及特异性方面均优于BS，对骨转移灶诊断率可达96.7%。在HCC 肝内原发病灶显影上，PET-CT 存在一定局限性。这可能与葡萄糖-6-磷酸酶和己糖激酶在肝癌细胞中比例异常有关[6]。因此，在骨转移筛查、预测以及早诊早治方面，不同影像学检查都存在一定程度的瓶颈，目前亟需基于影像学检查结果的多模态预测模型，综合分析患者的临床症状、流行病特征、影像学扫描结果以及基因组学检测结果，以达到预测模型最大程度的精准度与灵敏度新平衡。随着人工智能技术发展，以组学理念分析临床骨转移发生、发展以及预后，是未来骨转移预测与评估的重要研究方向。

2 HCC骨转移的致病机制

血管形成和上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）研究是转移机制中的热点问题。骨微环境与肝癌细胞的相互作用使得骨骼成为HCC肝外转移的常见部位[7]。血管形成是HCC骨转移重要环节之一。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）以及成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）是评估HCC骨转移的重要指标，HCC骨转移患者血清中VEGF水平显著升高[8]。

具有典型形态学的细胞通过EMT可从极性、紧密连接型转变为扁平、具有动力的表型[9]。研究表明，转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）等可以诱导EMT 发生[10-11]。近年来，组织蛋白酶Z（cathepsin Z）、异黏蛋白（metadherin）、骨桥蛋白（osteopontin）也被证实在EMT过程中起到调控作用[12]。通过上述细胞因子及蛋白质的共同作用，增加肝癌细胞动力及侵袭性。研究显示，肝癌细胞经过EMT过程后在适宜环境下外渗移植，骨组织中的细胞与肝癌细胞相互作用促使HCC骨转移进展，肝癌细胞与血管内皮细胞结合并外渗移植后，导致肝癌细胞产生骨吸收分子及促血管生成分子，促进EMT进程（图1）[11]。

图1 HCC发生EMT过程中的分子调节网

3 影响HCC骨转移的预后因素

世界范围内有多项针对HCC骨转移的回顾性单中心临床研究（表1）。其中Harding等[13]完成的一项最大的HCC骨转移单中心临床研究，发现SREs是影响患者生存的重要预后因素之一，SREs不仅影响患者生存质量，也是导致HCC骨转移患者总生存期缩短的因素之一。该研究还发现针对脊柱转移灶的手术及放疗也有导致脊髓压迫的风险。另外，其他研究证实[15]，HCC骨转移预后因素有卡氏功能状态（Kanorfsky performance score，KPS）评分、Child-Pugh分级、Tomita评分、肝内肿瘤分期（intrahepatic tumor stage，IHTS）、血清Ⅰ型胶原N-端肽（N-telopeptide of type I collagen，NTX）水平、血清甲胎蛋白（ɑ-fetoprotein，AFP）水平等。

表1 2014年至2018年世界范围内HCC骨转移单中心临床研究

表1 2014年至2018年世界范围内HCC骨转移单中心临床研究（续表1）

KPS评分与美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分是肿瘤患者生存质量的评价标准。研究指出，低KPS（＜80 分）的HCC 患者骨转移后总体生存时间较高KPS患者短[14]。ECOG 评分也是HCC 骨转移患者的生存预后因素之一[18]。近期研究指出，IHTS 为0～3级有利于HCC骨转移患者的预后。针对HCC肝外转移患者，其肝内病灶控制情况存在显著性差异，这种差异导致患者应用索拉菲尼的临床结果各不相同[23]。既往研究也证实，针对肝内病灶的治疗可以提升HCC肝外转移患者的预后[15]。

恶性肿瘤累及骨骼后，骨重建需多种骨代谢标志物因子参与。骨代谢标志物的表达异常可作为提示早期骨转移的信号[24]。NTX 作为骨代谢标志物之一，其血清学水平与骨转移情况密切相关。在Child-Pugh A级和IHTS为0～3级的HCC患者中，血清NTX水平＜16 nmoL BCE/L常提示有较好的预后[15]。

4 最新HCC骨转移治疗

NCCN 指南指出，针对Child-Pugh A级的晚期HCC 患者应将索拉菲尼作为一线用药，出现肝外转移后不应再行肝切除术[25]。目前，索拉菲尼是唯一获得批准治疗晚期肝癌的分子靶向药物。随着机制研究的深入，靶向治疗取得了一定进展（图2）。索拉菲尼能够延长晚期HCC 患者的生存时间，相对于Child-Pugh B、C级，Child-Pugh A级的患者获益更明显[25]。但是，针对HCC肝外转移患者，索拉菲尼能否使无进展生存时间延长仍有待研究。

图2 HCC靶向治疗进展

雷莫芦单抗（ramucirumab）作为一种VEGFR2 拮抗剂，可能对转移性病灶及晚期不可切除病灶有疗效[26]。此外，研究证实，HCC患者出现吉西他滨耐药与PDGF-D 表达上调有关。针对PDGF-D 靶点的研究可能为此类问题提供新的探索方向[27]。双磷酸盐药物联合索拉菲尼可降低SREs的发生[13]。研究表明，唑来磷酸可直接作用于肝细胞系发挥抗骨转移作用[28]。唑来磷酸能够延缓骨转移灶疼痛的发生及进展，但对总生存时间无明显改善。

骨转移灶放疗作为姑息止痛治疗方法之一，对总生存时间无改善作用，但在症状控制方面至关重要。多项研究表明，放疗可显著缓解骨转移患者疼痛症状[3，18]，姑息性放疗的疼痛缓解率可达97.4%[18]。随着技术的不断进步，外科干预在HCC骨转移患者治疗中发挥着日趋重要的作用。外科治疗在HCC骨转移方面的应用还需进一步研究，把握合理的手术适应证和治疗时机是重要的研究方向。

5 结语

HCC骨转移较凶险，预后极差，国内外相关报道较少，尚未就筛查、治疗策略达成共识。近年来，全球范围内多个HCC骨转移单中心从不同角度对预后因素进行了研究。恶性肿瘤骨转移分子病理致病机制是重要的探索方向之一，将会为HCC 骨转移肿瘤筛查与临床诊治的瓶颈突破提供更多线索。