慢性乙型肝炎患者糖代谢异常的研究进展

柯 飒，邓媛媛，章鑫煦，向 娟 综述，刘慧霞 审校

(中南大学湘雅医院老年内分泌科，湖南 长沙 410008)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持续感染引起的肝慢性炎症性疾病，CHB患者和病毒复制量高的慢性HBV感染者是CHB的主要传染源,HBV主要通过母婴、血液及性接触传播[1-2]。CHB在全世界范围内呈流行趋势。据世界卫生组织报道，全世界约有20亿人群感染HBV，其中2.4亿人发展为慢性HBV感染者，在全球所有肝炎相关性肝硬化及肝癌中，约30% 由HBV感染引起[2-3]。我国慢性HBV感染的防控形势更加不容乐观，研究[4]报道，我国肝硬化和肝细胞癌中，HBV的感染比率达60%～80%。

糖代谢异常是指机体对碳水化合物、蛋白质、脂肪等物质代谢紊乱，导致调节血糖的机制失控[1]。糖代谢异常主要包括糖耐量减低(impaired glucose tolerance，IGT)、空腹血糖调节受损(impaired fasting glucose，IFG)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)。糖尿病主要是由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素功能障碍引起。国际糖尿病联盟发布的全球糖尿病地图[5]显示，糖尿病已经成为一个危及全球的卫生问题，预计到2045年，糖尿病患病人数将达到6.28亿人。因此，关于糖尿病，糖尿病并发症及其合并症的研究也在如火如荼的进行当中。

研究[3]显示，在108例接受口服葡萄糖耐量实验的CHB患者中，36%患者存在糖耐量减低，37%患者合并有糖尿病；糖耐量减低患者随访1年和4年后，糖尿病发生率分别为4.4%和21.2%。主要由于肝是重要的糖代谢器官，CHB患者常伴有大量肝细胞损伤，肝细胞功能受损使机体糖代谢功能受到影响，从而导致糖代谢紊乱，并最终导致糖尿病[1]。本文主要就CHB患者合并糖代谢异常的发病机制及代谢特点综述如下。

1 肝在糖代谢过程中的作用

糖代谢异常主要包括糖耐量减低、空腹血糖调节受损和糖尿病，一般认为其与机体发生胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)相关[1]。胰岛素抵抗指各种原因使胰岛素对葡萄糖摄取和利用效率下降，机体代偿性分泌过多胰岛素而产生高胰岛素血症，维持血糖的稳定[6]。肝脏主要通过参与葡萄糖代谢的各种途径，包括糖原生成糖、糖原分解、糖酵解和糖异生，并在其中起到控制作用，在葡萄糖稳态中发挥重要作用。葡萄糖在肝细胞内通过糖酵解氧化为机体提供能量，多余的葡萄糖作为糖原被储存；蛋白磷酸酶1(protein phosphatase 1, PP1)通过糖原磷酸化酶的去磷酸化，抑制糖原分解，而胰岛素在PP1的激活过程中起着至关重要的作用。研究[7]发现，肝作为重要的胰岛素作用靶器官，其胰岛素抵抗值高低是向糖尿病发展过程中的重要影响因素。选择性地剔除动物肌肉细胞中的胰岛素受体会导致血脂轻度增加，但不会导致糖代谢异常；而如果剔除肝细胞中的胰岛素受体，则会导致糖耐量显著异常，说明在维持糖代谢稳态方面，肝的胰岛素受体作用大于外周肌肉组织。因此，当肝细胞产生严重胰岛素抵抗时，GSK-3活性增加及PP1活性降低，导致糖原分解增多，血糖稳态被打破，血糖稳态破坏后首先表现为糖耐量减低，然后最终发展为糖尿病。

2 慢性HBV感染与胰岛素抵抗

研究[8-9]发现，CHB患者的胰腺组织中存在HBV颗粒，因此,推测HBV可以直接损伤胰腺β细胞，导致胰腺β细胞不能分泌活性胰岛素，产生没有活性的“假性胰岛素”，这些“假性胰岛素”可与活性胰岛素竞争占用细胞受体，与受体结合后不能发挥正常作用而产生胰岛素抵抗。Mahadeb等[10]研究显示，胰腺β细胞损伤程度与肝内的HBV载量呈正相关；HBV载量高的胰腺细胞中，其组织液及血液中同时能检测到HBV。不同基因型HBV引起CHB合并糖尿病的患者中，以C基因型HBV在肝细胞中的复制最为活跃，细胞炎症坏死程度最高，且更易形成病毒血症，而加重细胞损伤[11]。Shimoda等[9]研究显示，大量HBV感染导致机体免疫功能紊乱，可以产生多种自身免疫抗体攻击肝及胰腺细胞，引起自身免疫性胰腺炎，导致机体产生胰岛素抵抗。研究[11]发现，CHB合并肝硬化患者胰岛素抵抗值及糖尿病发生率均高于未发生肝硬化的患者，且HBV复制水平与胰岛素抵抗相关。肝细胞的胰岛素受体敏感性对糖代谢有非常重大的影响[12]。大量肝细胞纤维化可导致胰岛素受体数量及敏感性均显著降低，降低程度可能与持续高血糖状态，以及多种升糖激素逃逸肝的灭活而产生过多等相关[13]。

胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)蛋白和胰岛素受体底物2(insulin receptor substrate 2，IRS-2)蛋白均是胰岛素受体底物家族中的一员，在肝组织中广泛分布，两者表达异常可能会引起胰岛素信号通路障碍[14]。我国多项研究[15-16]发现，在CHB伴胰岛素抵抗患者的肝组织中IRS-1和IRS-2蛋白的磷酸化水平下降，可能与慢性HBV感染相关；IRS-2蛋白的磷酸化水平下降，可能会引起IRS-2/磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)信号转导通路障碍，胰岛素受体信号转导减弱，可能是CHB患者发生胰岛素抵抗的重要机制之一。近期研究[17-18]支持肝代谢途径中存在特定分区的概念，根据不同分区相对于血管的位置，每个肝小叶的肝细胞可分为两个亚群，即上游PP群和下游PV群。Kubota等[19]研究发现，肝IRS-1和IRS-2在肝上游PP群及肝下游PV群表达的差异分布和改变还可能引起“选择性胰岛素抵抗”，但此种选择性胰岛素抵抗最终引起糖代谢异常的具体机制尚不明确，需进一步验证其对糖代谢的影响。

3 慢性HBV感染合并肝功能损伤与糖代谢的关系

丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)主要分布于肝细胞质中，少量存在于线粒体中；而天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)存在于心肌细胞和肝细胞的线粒体中，心肌细胞中含量最高，其次是肝细胞。当肝细胞损伤时，ALT和AST生成增多并进入血液，故血中ALT水平升高被认为是肝细胞损伤的指标。研究[20]发现，ALT水平升高和AST/ALT比率降低及胰岛素抵抗均呈正相关，但与AST水平升高则无明显关联。ALT水平很大程度上反映了肝炎症坏死的程度，且ALT水平升高可以导致肝脂肪变性，致使机体产生严重的胰岛素抵抗，可能与糖尿病的发生直接相关[21]。研究[11, 22]表明，ALT水平升高可以增加肾小管糖阈异常的风险，可以加重肾小管损伤，提示CHB患者发生糖尿病肾病的可能性较大。因此，密切监测肝酶学指标，对于预防HBV患者糖尿病的发生有着重要的意义。

研究[23]表明，HBV可以编码X蛋白，X蛋白可促进外泌体分泌，并可通过外泌体或肝星状细胞上调α平滑肌肌动蛋白的表达，而α平滑肌肌动蛋白是肝纤维化的重要标志物，因此，认为HBX参与了肝纤维化的发展。国内研究[24]证实，HBV还可以通过其编码的X蛋白诱导肝细胞衰老；在HepG2细胞内过度表达HBX，衰老细胞染色明显增强，衰老相关蛋白p53和p21表达量上调，均表明在HepG2内过度表达HBX可激活细胞内衰老相关蛋白。肝衰老细胞可以释放细胞因子(IL-1、 IL-6)等引起肝纤维化，并进展为肝硬化[25]。HBV相关性肝硬化的肝细胞在恢复过程中，需要增殖性胰岛素受体信号传导。HBV通过激活NF-E2相关因子2促进胰岛素受体的表达，使得肝细胞中胰岛素受体增加，肝细胞内胰岛素受体增加的同时细胞表面上功能性胰岛素受体减少，导致与胰岛素结合的能力降低[26]。该研究认为细胞内胰岛素受体的增加是由感染HBV的肝细胞中游离的突触融合蛋白结合蛋白的增加引起的，该结合蛋白阻止了胰岛素受体正确表达于细胞表面，从而加重了胰岛素抵抗，导致糖代谢异常的发生和发展。

4 慢性HBV感染合并脂代谢异常与糖代谢异常的关系

肝是脂质如脂肪酸、脂肪、磷脂和胆固醇合成和循环的主要器官。脂肪酸的产生主要有以下四种途径：肝细胞中的脂质从头合成，细胞质内三酰基甘油储存，肝直接吸收脂蛋白残余物的脂肪酸，脂肪释放的血浆非酯化脂肪酸。脂肪酸的氧化和酮体的产生，在脂质代谢中起重要作用[27]。研究[28]显示，慢性HBV感染在肝细胞中可通过内质网(endoplasmic reticulum, ER)应激诱导肝脂肪变性、肝硬化。HBV突变基因组产生了多种突变类型的HBV编码蛋白，可以增强感染HBV肝细胞的ER应激；持续的ER应激可以增加肝细胞组织内外甘油三酯含量，导致肝细胞脂代谢异常[29-30]。HBV还可通过上调核酸代谢的中间体(鸟苷、肌苷和尿苷)，增加肝胆固醇的积累[29-30]。高胆固醇血症患者多伴有肥胖及严重肝细胞脂肪变性，可能导致高甘油三酯及高胆固醇血症患者较一般人群更容易发生糖代谢异常。甘油三酯及胆固醇含量的增加可能与胰岛素抵抗相关，为研究HBV感染导致胰岛素抵抗的具体病理生理过程提供了新的思路。

近期有研究[31]显示，慢性HBV感染诱发肝脂肪变性主要是由于肝脂质水平的改变，特别是多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)的减少，组织中PUFA含量的变化还会影响类花生酸的合成，可能进一步促进炎症的发生和脂肪变性。同时，游离脂肪酸(free fatty acid， FFA)是产生脂毒性的重要介质。研究[11, 32-33]显示，CHB患者肝组织切片中检测到高浓度的FFA，FFA具有较强的细胞毒性，可以损伤肝细胞、溶酶体膜，并能促进胰岛β细胞再生，分泌大量胰岛素，抑制胰岛细胞的信号转导，加速胰岛素抵抗的发生。同时葡萄糖和FFA又可同时供应能量，脂肪酸水平升高抑制了肝和骨骼肌组织中的葡萄糖摄取和利用，导致血糖进一步升高[21]。

5 慢性HBV感染相关性糖代谢异常的临床特征及治疗

CHB患者合并糖代谢异常远期预后较单纯HBV感染患者差。研究[34-35]表明，合并慢性HBV感染的糖尿病患者生存率低于肝硬化非糖尿病患者，慢性HBV感染肝硬化糖尿病患者死亡风险是无慢性HBV感染肝硬化糖尿病患者的2.52倍，即使在只具有糖代谢异常的肝硬化患者(即通过OGTT检测到IGT或IFG)中，患者的病死率也明显增加，导致患者死亡的原因90%以上是肝硬化的多种并发症。我国研究[36-37]显示，HBV相关性肝硬化合并糖尿病患者的生存率低于没有合并糖尿病的肝硬化患者，糖尿病是影响HBV相关性肝硬化患者生存率的一项独立危险因素。研究[38-39]表明，CHB合并糖尿病患者在服用恩替卡韦抗病毒治疗24周后，HBV-DNA病毒载量下降均大于2 log，同时胰岛素峰值和空腹血糖明显降低，抗病毒治疗后非酒精性脂肪肝所致胰岛素抵抗也得到明显改善。

慢性HBV感染相关性糖尿病患者的糖代谢特点主要表现为[40-41]：(1)患者无典型的糖尿病症状, 多表现出慢性肝炎的临床症状。(2)多以餐后血糖升高为主，对空腹血糖影响较小。(3)HBV相关肝硬化患者多伴有高胰岛素血症，与单纯2型糖尿病患者相比，高胰岛素血症更加明显, 但C肽水平可大致正常或下降。对于CHB所致糖代谢异常患者，首先需要积极给予抗HBV病毒治疗，同时改善肝功能，并定期监测肝功能、HBV-DNA定量和AFP等相关指标；在选择控制血糖的方案时，应避免选择可能加重肝功能损伤的口服降糖药，首选胰岛素控制血糖，在使用胰岛素的过程中严密监测血糖变化，防止低血糖的发生[41]；对于合并脂代谢异常及肥胖患者应尽早给予干预。

6 小结与展望

综上所述，HBV可通过直接损伤肝细胞导致肝糖原合成途径、糖酵解途径异常，引起血糖代谢异常；还可以通过直接或间接破坏胰岛β细胞功能导致胰岛素合成及分泌障碍加重胰岛素抵抗等多种途径，引起糖代谢异常，并逐渐进展为糖尿病。对于如何有效预防和降低CHB患者进展为肝源性糖尿病，除了积极有效的控制病毒及护肝治疗外，是否存在其他更加有效方法还需进一步研究。同时对于已经出现肝源性糖尿病患者，其血糖、血脂等指标理想水平的控制，也需要更多研究来提供临床指导。