雄激素性秃发的发病机制

汤顺利 方红

浙江大学医学院附属第一医院皮肤科，杭州 310003

雄激素性秃发（androgenic alopecia，AGA）是最常见的一种非瘢痕性脱发类型。有文献报道［1］，高加索人AGA患病率最高，30岁时约为30%，50岁时增加至50%，80岁时甚至可达到70%，而我国AGA患病率稍低，男女患病率分别为21.3%和6.0%。尽管有人认为AGA并非是疾病，但由于其影响了患者的外观，造成很大的心理压力。我们从遗传因素、性激素代谢异常与毛囊微型化、毛囊微环境炎症3个方面对AGA发病的影响作一综述。

一、遗传因素

AGA具有遗传易感性。Nyholt等［2］以双生子为研究对象，发现同卵双生子的患病一致性大约是异卵双生子的2倍（年龄矫正最大似然比0.81∶0.39），尽管遗传和环境均是造成男性AGA个体差异的影响因素，但相比较而言遗传效应更为重要，大约可解释80%的个体差异。目前，已有多项研究提示，某些基因的单核苷酸多态性与AGA的遗传易感性相关。全基因组分析发现［3］，Xq12的AR/EDA2R基因位点是AGA最主要的易感基因位点，其次易感基因位点位于20p11区域。除此之外，还有数个位点被证实与AGA易感性相关，如7p21.1上的HDAC9基因，5q33.3的EBF1基因，2q35的WNT10A基因，18号染色体的SETBP1基因等［4-5］。遗憾的是，这些AGA敏感位点的研究主要集中在欧美人群中，中国人群的AGA敏感位点还需进一步研究以明确。

二、性激素代谢异常与毛囊微型化

人体雄激素包括肾上腺产生的硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮以及性腺产生的睾酮、二氢睾酮，其中睾丸间质细胞产生的睾酮是男性最主要的雄激素，肾上腺皮质产生的雄烯二酮是女性最主要的雄激素，但在AGA的发病过程中起主要作用的雄激素却是睾酮、雄烯二酮的代谢产物二氢睾酮。睾酮、雄烯二酮在5ɑ还原酶的作用下转化成二氢睾酮。5ɑ还原酶有2种同工酶：SRD5A1基因编码的Ⅰ型5ɑ还原酶主要分布于皮脂腺和汗腺，SRD5A2基因编码的Ⅱ型5ɑ还原酶主要分布于前列腺、生殖器皮肤和头皮［6-7］。5ɑ还原酶是睾酮转化成二氢睾酮的关键酶，因此5ɑ还原酶缺陷的男性不会发生AGA。有研究表明［8］，男性AGA患者额部毛囊5ɑ还原酶水平明显高于枕部，而男性AGA常表现为前额发际线后移和/或头顶部毛发进行性减少和变细，提示5ɑ还原酶可能参与AGA的发生与发展。Lee等［9］研究发现，与未经处理的细胞相比，用二氢睾酮处理的正常人真皮毛乳头细胞中有55个miRNA表达增加，其中最具代表性的是miR-3663-3p、miR-485-3p、miR-7、miR-125a-3p和miR-4271，其表达量增加均在百倍以上，此外还有6个miRNA表达减少，其中最具代表性的是miR-450a和miR-1181，其表达量减少将近百倍，且通过GO分析发现，上述miR靶基因大致可分为5类，分别为抗氧化相关基因、凋亡和细胞死亡相关基因、增殖和细胞生长相关基因、衰老相关基因和细胞周期相关基因。因此目前认为［9-10］，二氢睾酮诱发AGA是通过与特定的雄激素受体结合后，形成二氢睾酮-受体复合物进入到细胞核内，激活上调终末期毛囊向小型毛囊转化的基因，通过调节相应RNA的表达来调节细胞因子（如胰岛素样生长因子1、血管内皮生长因子等）的合成和分泌，进而导致活性氧产生增加、G2细胞周期停滞、细胞活力降低甚至细胞死亡，从而促进AGA的发生。

Headington［11］观察头皮组织切片的显微结构后发现，毛发从头皮长出并非以单根的形式，而是以1～4根为1个单位出现，称之为毛囊单位。毛囊单位由1个包含立毛肌、皮脂腺、汗腺等结构的主要毛囊和多个次要毛囊组成。毛囊微型化是AGA特征性的病理变化，其发生是由于与毛囊周期密切相关的真皮鞘细胞的运动受到干扰，导致真皮鞘细胞功能性丢失，为维持毛囊的结构，毛乳头细胞便从毛乳头部位游离出来代替真皮鞘细胞包绕在毛囊周围，引起毛乳头部位的毛乳头细胞相对数量减少，加之促微型化蛋白的合成，最终导致微型化毛囊的产生［12］。Sinclair等［13］进一步研究发现，立毛肌在维持毛囊结构的完整性中起重要作用，AGA中立毛肌体积渐进性变小及脂肪浸润会导致其丧失与毛囊隆突部位的联系，最终导致不可逆毛囊微型化。

雄激素介导的毛囊微型化是AGA典型的组织学标记，但毛囊单位中毛囊微型化的过程并不同步，次要毛囊首先发生微型化，此时患者可不表现为脱发的典型症状，而仅仅呈现毛发密度降低，即患者在出现典型AGA临床表现之前往往先有毛发脱落增加和头发稀薄；随着微型化过程的进展，患者毛发密度进一步下降；主要毛囊最后发生微型化改变，即当微型化进程扩展至整个毛囊单位时，患者就会表现出典型AGA症状，此时若再丧失微型化的毛囊与立毛肌的联系，脱发过程便不可逆转［13］。

在明确雄激素及其受体参与男性AGA发病的基础上，Futterweit等［14］提出女性AGA中可能也有类似雄激素致病的过程，研究后发现高雄激素女性更易罹患严重的早发性AGA。但Schmidt等［15］观察到大多数女性AGA患者体内雄激素水平仍处于正常范围，但雌激素水平却显著降低，有学者［16］提出是激素的相互作用而非单一的雄激素作用促进女性AGA发生，雌激素可能是AGA保护因素。芳香化酶由CYP19基因编码，属于催化类固醇生物合成相关的细胞色素P450家族，是雌激素生物合成过程最终步骤的限速酶。Sánchez等［17］研究证实，女性AGA患者芳香化酶mRNA水平明显低于正常对照，推测芳香化酶可能通过将睾酮代谢途径中的雄烯二酮和睾酮特异性地转化为雌酮、雌二醇，从而降低体内睾酮浓度，达到抗脱发的保护作用。

Miller等［18］观察研究发现，性激素结合球蛋白可能参与AGA的发病。性激素结合球蛋白是由肝细胞合成的2个相同亚单位组成的同型二聚体球蛋白，通过N末端的晶体结构与睾酮发生可逆性结合。Miller指出，女性体内98%的循环睾酮无活性，且呈与性激素结合球蛋白结合的状态，仅2%处于有活性的游离状态。对于女性AGA患者而言，尽管血清总睾酮含量没有变化，但由于性激素结合球蛋白含量降低，处于结合状态的睾酮减少，而处于游离状态的睾酮增加，从而促进了AGA的发生。因此，性激素结合球蛋白可作为潜在的诊断女性AGA的指标。至于男性AGA，目前研究显示，性激素结合球蛋白对其影响不大［19］。

三、毛囊微环境炎症

Whiting［20］在研究AGA毛囊微型化改变的过程中发现，AGA患者的头皮活检组织与对照组相比，轻度毛囊周围炎症、毛囊周围纤维化的发生率并无明显差异（均为30%左右），但中重度和总体毛囊周围炎症、毛囊周围纤维化的发生率均明显增加（分别为36%∶1.9%、70%∶40.9%），且头发再生程度与主要毛囊结构密度呈正相关，与毛囊周围炎症程度呈负相关。Ramos等［21］观察到女性AGA患者头皮切片毛囊周围炎症发生率明显高于健康对照人群，首次提出并证实毛囊周围炎症程度与毛囊细胞的凋亡和毛囊结构的微型化直接相关（rs=0.68，P＜0.01），其可能通过激活外源性凋亡通路促进毛囊细胞的凋亡和毛囊结构的微型化，加速AGA的进程。

针对毛囊漏斗部、峡部大量淋巴细胞浸润的现象，Piérard-Franchimont等［22］假设炎症反应可能参与AGA的发病，而毛囊漏斗部的亲脂性微生物可能是其触发因素。马拉色菌是一类具有明显嗜脂性的人体正常寄生菌，主要寄生于皮脂溢出部位的表皮角质层和毛囊中，皮脂溢出增加可能导致马拉色菌大量繁殖，其脂肪分解酶将皮脂中的甘油三酯分解成游离脂肪酸，进一步刺激皮肤产生炎症反应。实验也证实，抗炎、抗马拉色菌的2%酮康唑洗剂可刺激毛发生长，提示马拉色菌感染可能通过参与炎症反应促进AGA发生［22-23］。Mahé等［24］发现，紫外线照射、环境污染等与皮肤毛囊微生物群（如丙酸杆菌、葡萄球菌、马拉色菌等）的作用相似，通过促进级联促炎症细胞因子（如补体C5、白细胞介素1α、白细胞介素1β等）的分泌和抑制雄激素代谢过程抗炎组分（如内源性糖皮质激素等）的合成，促进毛囊微环境炎症反应的发生，加剧局部雄激素代谢的不平衡，促进AGA的发生与发展。尽管大多数学者已认可毛囊微环境炎症反应参与AGA的发生［25］，但其对AGA发病的真正意义，以及其与雄激素介导的毛囊微型化的关系仍未明确。

四、其他因素

Su等［26］开展问卷调查发现，空腹血糖≥6.11 mmol/L、生育≤3次、口服避孕药及紫外线照射≥16 h/周是女性AGA的危险因素，其比值比分别为1.15、1.24、1.21和1.12，而母乳喂养则是女性AGA的保护因素，其比值比为0.88。Nargis等［27］发现，吸烟、饮酒是早发型AGA的危险因素。目前关于血清铁蛋白、体重指数与AGA的关系仍存在争议［28-31］。

综上所述，AGA的相关研究提示，遗传因素、性激素代谢异常、毛囊微环境炎症反应等均参与AGA发病。目前，AGA的确切病因和发病机制仍未明确，需要进一步深入研究。