BP180相关自身免疫性水疱病的研究进展

李锁 冯素英

中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院皮肤科 江苏省皮肤病与性病学重点实验室，南京 210042

BP180又称ⅩⅦ型胶原或大疱性类天疱疮抗原2，相对分子质量为180 000，是位于半桥粒上的一个主要结构蛋白。BP180分子作为半桥粒-锚纤维复合物的重要组成成分，对维持半桥粒复合体的完整性以及维持表皮与真皮的正常黏附功能方面起重要作用。LABD97和LAD-1是BP180胞外区蛋白酶水解裂解而生成的可溶性片段，其生物学功能尚未完全阐明，可能与角质形成细胞迁移和基底膜带形成有关［1-2］。BP180相关自身免疫性水疱病包括大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）、线状IgA大疱性皮病（linear IgA bullous dermatosis，LABD）、妊娠类天疱疮和瘢痕性类天疱疮。BP180胞外区含有多个自身抗体反应的位点，目前研究显示，BP180上相关自身免疫性水疱病靶位呈现出异质性，并且同一种疾病不同临床表现也与靶位异质性有关［3-4］。

一、BP

BP是最常见的BP180相关自身免疫性水疱病，是一个谱系疾病，从非大疱性皮损到大疱性皮损均可出现，典型皮损为正常皮肤或红斑及风团基础上出现张力性水疱，尼氏征通常为阴性，体表任何部位均可受累，常见于躯干和四肢，黏膜受累并不常见，伴有瘙痒等不适［5-6］。典型的组织病理为表皮下疱、真皮上层嗜酸性粒细胞和单核细胞为主的炎症浸润［7］。直接免疫荧光检测可见基底膜带IgG和（或）C3线状沉积。盐裂皮肤间接免疫荧光检查可发现自身抗体结合在表皮侧［8］。

BP患者血清中产生针对皮肤基底膜带的循环自身抗体，靶抗原为BP230和BP180，其位于半桥粒上的两个主要结构蛋白，但目前研究认为，BP180在BP发病上起主要作用。BP患者血清学相关研究及BP转基因动物小鼠模型、冰冻切片模型和细胞模型的相关研究结果证实，BP180的NC16A结构域是BP主要的致病靶抗原，BP自身抗体识别的NC16A结构域靠近胞膜侧，即NC16A 1-3（氨基酸序列为490至534），BP180 NC16A自身抗体与BP病情活动度和严重程度相关［9］。目前认为，致病性自身抗体（主要为IgG）产生并与BP180 NC16A自身抗原结合，激活补体系统，肥大细胞活化并脱颗粒，趋化中性粒细胞、嗜酸粒细胞等炎症细胞在局部浸润并释放多种蛋白水解酶和炎性介质，最终导致在皮肤基底膜带分子结构和功能损伤，发生表皮下水疱［10-11］。

部分BP患者可拥有BP180羧基端抗原自身抗体，并认为其可能与口腔黏膜损害有关，对NC16A表位自身抗体致病起协同作用［12-13］。BP患者很少累及口腔，这与口腔黏膜BP180表达多于皮肤有关［14］。BP羧基端表位自身抗体为何未引起瘢痕，是否其表位与瘢痕性类天疱疮表位有差别，有待于进一步研究和探讨。

非炎症性BP是BP的特殊类型，与治疗2型糖尿病的药物-二肽基肽酶4抑制剂有关。其临床表现为正常皮肤或轻微红斑基础上出现张力性水疱，无严重的红斑和风团，黏膜受累常见，但较炎症性BP轻，组织病理表现缺乏嗜酸性粒细胞浸润，其抗体针对的靶位为BP180细胞外区中段，而非NC16A。靶向针对NC16A位点的自身抗体会导致红斑、风团及皮损嗜酸性粒细胞浸润的机制目前尚未完全阐明。关于二肽基肽酶4抑制剂导致BP发病机制的原因可能为：①二肽基肽酶4是一种细胞表面纤溶酶原受体，能够促进纤溶酶合成，纤溶酶能在NC16A区域裂解BP180，生成LAD-1和LABD97片段，产生新的抗原表位，从而增加BP180NC16A位点的抗原性，因此通过抑制二肽基肽酶4来抑制或改变抗原表位的扩展，引起非炎症性BP；②二肽基肽酶4抑制剂可能通过下调白细胞介素13和转化生长因子β的合成抑制嗜酸性粒细胞的趋化，从而引起非炎症性BP［15-18］。

扁平苔藓样类天疱疮是一种少见的BP亚型，其临床表现、组织病理、免疫病理等方面兼有典型扁平苔藓和BP的特点：①发病年龄较小，临床表现无经典BP严重，多与感染和药物有关；②可在远离扁平苔藓皮损的皮肤或黏膜出现水疱；③直接免疫荧光显示，基底膜带有IgG和（或）C3沉积；④盐裂皮肤间接免疫荧光检查可发现自身抗体结合在表皮侧；⑤血清中存在抗BP180自身抗体，自身抗体识别的NC16A结构域为NC16A4，而非靠近胞膜侧的NC16A1-3［4，19］。

二、妊娠类天疱疮

一种与妊娠相关的BP亚型，常发生在孕中期或孕晚期。妊娠类天疱疮发生的相关因素包括遗传、免疫、内分泌和 肿 瘤 等，HLA DRB1*0301（DR3）或HLA DRB*0401（DR4）阳性患者更易发生。皮疹首发于脐周和腹部，可泛发，早期表现为瘙痒性红斑、风团、丘疱疹，继而出现水疱或大疱。血清中存在抗BP180自身抗体，自身抗体识别的NC16A结构域为NC16A2及NC16A2.5。既往认为，妊娠类天疱疮抗体亚类主要为IgG1和IgG3，较经典BP更易激活补体，从而导致皮损周围基底膜带C3沉积。然而目前研究发现，妊娠类天疱疮抗体亚类主要为IgG4［20-23］。

三、LABD

LABD可发生于儿童及成人，特殊的免疫病理改变为皮损周围基底膜带有IgA呈线状沉积。目前LABD争议较大，缺乏统一的诊断标准。LABD循环自身抗体的靶抗原具有异质性，靶抗原包括BP180、层黏连蛋白332、Ⅶ型胶原等。LABD血清中存在的自身抗体除BP180 IgA外，还可有BP180 IgG，自身抗体识别的结构域为LAD-1或LABD97，靶位除NC16A外，还可与BP180细胞外区其他位点结合。以表皮侧蛋白或角质形成细胞为底物行免疫印迹检测，LABD患者血清阳性条带多为120 000或者97 000，部分患者可见180 000阳性条带，其发病机制可能与蛋白酶水解NC16A区域裂解BP180生成LAD-1和LABD97片段的过程中，产生新的抗原表位和羧基末端对BP180动态结构的影响有关。约70%的BP患者自身抗体可识别LAD-1，88% BP患者有BP180 IgA，提示BP180相关LABD和BP均可针对BP180表现为IgA和IgG双重免疫反应［24-28］。目前研究发现，含有IgG和不含IgG的LABD患者临床表现及治疗无明显差异，与BP相比，LABD致病抗体为IgA，而非IgG［29］。

四、瘢痕性类天疱疮

瘢痕性类天疱疮即黏膜类天疱疮，以黏膜受累为特点，有发展为瘢痕倾向的一组慢性进展性异质性表皮下水疱病。根据患者自身抗体的差异可分4个亚群，其中有一亚群与BP180相关，皮损常累及黏膜和皮肤。早期表现为脱屑性牙龈炎，伴有出血、糜烂和感觉异常，一般很少有完整的水疱。皮损常为红斑、水疱和糜烂，继而形成萎缩性瘢痕。在组织和血清中存在BP180自身抗体，自身抗体识别靶位可能位于羧基末端。在一项332例BP180相关瘢痕性类天疱疮的研究中，发现43%患者可检测到BP180-COOH IgG抗体，27%患者可检测到BP180-NC16A IgG抗体，27%患者可检测到BP180-COOH IgA抗体，2%患者可检测到BP180-NC16A IgA抗体。部分患者体内还可检测到抗BP230和层黏连蛋白332，提示合并羧基端抗原自身抗体的BP与BP180相关瘢痕性类天疱疮靶抗原异质性和BP180相关瘢痕性类天疱疮瘢痕产生原因仍有待进一步研究。目前有专家建议，瘢痕性类天疱疮的诊断标准为：①主要累及黏膜部位的慢性炎症性表皮下水疱，伴或不伴瘢痕性损害；②基底膜带有IgG和（或）IgA和（或）C3的线状沉积。该标准可能会引起BP180相关瘢痕性类天疱疮和BP合并口腔损害的误诊，不利于瘢痕性类天疱疮的早期治疗［30-32］。

五、结语

BP180胞外区含有多个自身抗体反应的位点。BP180相关自身免疫性水疱病靶位点表现出异质性，即使同一种疾病中不同亚型，其靶位也存在着异质性。不同靶位导致临床表现的异质性机制仍有待于进一步研究和探讨。