临床药师参与1例化疗所致中性粒细胞减少的治疗案例

冯春景 ，任炳楠，彭军，张丽荣，张义春，孙文君

（1. 河北燕达医院，河北 廊坊 065201；2. 河北省人民医院，河北 石家庄 050051）

化疗至今仍是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，通过抑制生长活跃、增殖快速的细胞，对肿瘤细胞产生抑制、杀灭作用。然而化疗对正常的机体组织也会造成损伤，其中骨髓抑制是肿瘤化疗的最大障碍之一，尤为突出的是白细胞和中性粒细胞的杀伤。中性粒细胞减少具有以下危害：①使机体的免疫力降低，易合并感染；②使化疗无法按计划进行，甚至停止化疗；③严重的中性粒细胞减少可致命。所以及时、有效治疗化疗所致中性粒细胞减少(chemotherapy-induced neutropenia，CIN)具有重要的临床意义。本文对1例多西他赛联合顺铂用于贲门癌出现Ⅳ度中性粒细胞减少的病例进行了用药分析，展示临床药师在此过程中提供的药学服务。

1 案例摘要

患者，女，75岁，身高156 cm，体质量53 Kg，体表面积1.54 m2。

主诉：食欲不振、恶心3月，左上腹间断隐痛1月入院。

现病史：患者3月前出现食欲不振，伴恶心，无呕吐。2016年7月做胃镜检查示：胃底可见巨大肿物，呈菜花样隆起，环周生长，大小约7 cm×5 cm，表面凹凸不平。胃底、食管黏膜活检：浸润性低分化癌，结合免疫组化，考虑低分化腺癌。胸部CT可见食管下段至贲门区管壁不规则增厚伴强化，周围增多增大淋巴结。纵膈内增多淋巴结，肺间质性改变，双侧胸膜轻度增厚。近1月来左上腹间断隐痛，伴食欲减退明显及体质量减少约5 kg。

既往史：既往体健，无外伤史，无手术史，无输血史，预防接种史不详。余无异常。

入院诊断：贲门恶性肿瘤，分期T4N3Mx；

入院第2天，查血常规：白细胞4.44 × 109/L，中性粒细胞2.30 × 109/L。

入院第10天，排除化疗禁忌后给予“多西他赛+顺铂”方案化疗，过程顺利。

入院第18天，报血常规危急值：白细胞0.48 × 109/L，中性粒细胞0.09 × 109/L，为IV度骨髓抑制，立即准备层流病房，并给予重组人粒细胞刺激因子注射液250 μg皮下注射进行治疗，连续应用3天。

入院第20天，复查血常规：白细胞8.09 × 109/L；中性粒细胞：5.78 × 109/L。

2 讨论

骨髓抑制是许多化疗药物的主要不良反应之一。采用化疗的患者在此过程中会出现不同水平的骨髓抑制，其中以中性粒细胞减少最为常见。

2.1 化疗所致中性粒细胞减少（chemotherapy-induced neutropenia，CIN）的发生机制

大多数化疗药物如烷化剂、嘧啶类似物、蒽环类、亚硝脲类、甲氨蝶呤、丝裂霉素C等及中/高剂量放射线，对骨髓具有高度毒性，通过引起造血干细胞的耗竭而导致骨髓抑制的发生[1]。骨髓抑制主要表现在不同程度的白细胞下降、血小板减少和贫血。其中红细胞平均生存时间最长，约为120天，因此受化疗的影响不大，受损水平通常也不明显；而血小板和中性粒细胞平均存活时间相对较短，分别约为5～7天和6～8小时，受化疗影响相对较大。因此化疗中的骨髓毒性以中性粒细胞数目下降最常见。

2.2 化疗所致粒细胞减少的诊断

根据美国国立癌症研究所（national cancer institute，NCI）公布的分级标准，将粒细胞减少的情况进行分级，分别是G0级为无中性粒细胞抑制组，评判标准为中性粒细胞＞2.0 × 109；G1级和G2级为轻度中性粒细胞抑制组，评判标准为中性粒细胞（1.0～2.0）×109；G3级中度中性粒细胞抑制组，评判标准为中性粒细胞（0.5～1.0）×109；G4级为重度中性粒细胞抑制组，评判标准为中性粒细胞＜0.5×109。

该患者的化疗方案为多西他赛联合顺铂。多西他赛是一种半合成的紫杉类药物，作用机理为通过加快微管双聚体装配成微管，增加微管的稳定性，将细胞停滞在G2和M期，最终实现抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。中性粒细胞减少是多西他赛最常见的不良反应之一。顺铂属于铂的金属络合物，有类似烷化剂的作用，通过作用于DNA链间和链内交链，生成DDP/DNA，最终起到抑制DNA复制的作用，现已作为治疗多种实体瘤的一线用药。顺铂主要的不良反应为肾毒性、骨髓抑制和神经毒性，其中骨髓抑制主要表现为中性粒细胞和（或）血小板的减少，一般与用药剂量有关。因多西他赛和顺铂都有严重的骨髓抑制作用，在多西他赛75 mg/m2联合顺铂的化疗方案研究中，发生G4级的中性粒细胞减少高达51.5%[2]。

化疗前，该患者血常规正常：白细胞4.44 × 109/L，中性粒细胞2.30 × 109/L，在化疗结束的第5天，复查血常规：白细胞0.48 × 109/L，中性粒细胞 0.09 ×109/L，为Ⅳ级的中性粒细胞减少。该患者发生中性粒细胞减少与化疗药物的应用有合理的时间顺序，且与所选化疗药物已知的不良反应类型相符，故推测为化疗药物引发的药物不良反应。

2.3 药物的选用

重组人粒细胞刺激因子注射液（rhG-CFS）是采取基因重组技术生产的人粒细胞集落刺激因子。相较于一些天然的产品，G-CFS具有基本相同的体内、外生物活性。rhG-CSF是一种对骨髓中粒系造血功能具有调节作用的细胞因子。该药可特异性作用于粒系造血祖细胞，加快该细胞的增殖、分化，同时可加强粒系终末分化细胞的性能。总之，该药可有效预防中性粒细胞减少症的发生，降低中性粒细胞减少的水平，最终实现快速纠正粒细胞的缺乏，同时大大降低合并感染发热的危险性概率。此外，临床肿瘤内科手册（第6版）指出，肿瘤患者因化疗、放疗等发生中性粒细胞减少时推荐使用rhG-CFS或PET-rhG-CFS[3]，因此药师在该患者出现粒细胞降低时推荐医师选用rhGCFS。

rhG-CSF升高中性粒细胞的作用是剂量依懒性的，临床上一般根据白细胞下降的程度决定rhG-CSF的给药剂量。根据临床肿瘤内科手册（第6版）提示，白细胞在2.0×109/L以上时，rhG-CSF的给药剂量可为50 μg/d；白细胞在2.0×109/L～1.0×109/L时，rhG-CSF的给药剂量可为75～100 μg/d；白细胞在1.0×109/L以下时，rhG-CSF的给药剂量可为150 μg/d；而当患者的白细胞在0.5×109/L以下，又伴有感染等其他情况时，则应将rhG-CSF给药剂量提高到250～300 μg/d。结合该患者的白细胞0.48×109/L，可给药250～300 μg/d。此外，考虑该患者恶液质，长期营养不良，药师推荐rhG-CSF给药剂量为250 μg。

在该药的说明书中指出当中性粒细胞数回升至5× 109/L（白细胞10 × 109/L）以上时，应观察病情，同时停止给药。2015年美国临床肿瘤学会指南（ASCO）指出，患者至少应在中性粒细胞计数升至2～3×109/L时才停用rhG-CSF[4]。这样既没有将患者置于细菌感染的高度危险中，又减少了治疗天数和费用。临床医师建议在患者白细胞：8.09 × 109/L时予以停药，恰当的掌握了停药时机。

此外，考虑该药的用量接近最大日使用剂量，应警惕可能出现的相关不良反应，加强用药监护。药师通过搜集整理现有的一些rhG-CSF不良反应的相关文献，汇总分析后发现：rhG-CSF所报道的不良反应主要集中于骨骼肌肉痛、头痛、失眠、畏寒发热、皮疹、消化道反应、感冒样反应、乏力、局部反应、肝功能指标异常等，发生率较低。因此，临床药师提醒患者使用此药后可能出现骨骼肌肉酸痛等不良反应，告知骨痛是正常现象，停药后即可缓解，不必过于担心，如疼痛严重时可告知医师，医生会给予一些口服镇痛药对症治疗[5-6]。

3 小结

该患者的治疗过程中，药师在选择用药、药物用法用量以及停药时机等方面与医师积极沟通，使患者Ⅳ中性粒细胞减少快速、有效的回归正常值，既没有将患者置于细菌感染的高度危险中，又减少了治疗天数和费用。

临床药师在此患者治疗过程中有如下体会：①绝大多数化疗药物会有血液学毒性，骨髓抑制严重时会危及生命，因此应引起医护人员及药师的重视；②因不伴发热的中性粒细胞减少症往往无临床表现，部分患者可主诉乏力、困倦，极易被忽视，而使病情进一步发展。希望医护人员能更加关注中性粒细胞减少症，在放化疗之后注意血常规的定期检测，以便及早的发现和治疗。③医生和药师应熟练掌握常见防治骨髓抑制药物的使用时机、用法用量以及停药时机，以保障患者的生命安全。④做好患者的宣教工作，注意休息，做好防护工作，减少感染的危险性。