匹伐他汀钙片致周围神经病变2例报道

近年来，随着经济的发展和人民生活水平的提高，心脑血管疾病的发生率逐步提高。众所周知，动脉粥样硬化是心脑血管疾病的共同发病机制，而血脂异常是导致动脉粥样硬化的主要危险因素之一。他汀类药物作为调节血脂异常的常用药物，其降低血浆低密度脂蛋白及胆固醇的效果显著，现已广泛应用于临床心脑血管疾病的预防及治疗中。近年来相关研究发现，他汀类药物能有效降低冠心病的发生率和死亡率，他汀类药物在临床广泛应用，其安全性问题也应得到广泛关注。现就匹伐他汀钙片在临床应用中出现不良反应的2例病例报道如下。

1 资 料

病例[1] 病人，男，59岁，主因“皮肤感觉异常、皮肤触痛6 d”，于2018年4月18日就诊于门诊。14 d前(4月4日)病人因高血压、高脂血症、颈动脉粥样硬化于我院门诊复诊治疗，给予匹伐他汀钙片(每次2 mg，每晚1次)降脂治疗。用药后2 d出现明显皮肤感觉异常，以皮肤表面触痛为主；服药第5天后出现尿频症状，4月10日查尿常规：潜血(BLD)+，尿白细胞+，尿沉渣细菌检查(BACT)289.74 /μL，口服头孢呋辛钠(既往服用无不良反应)治疗3 d症状未见明显好转。既往史：高血压3年，血压最高180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，现口服苯磺酸氨氯地平片(每次2.5 mg，每日1次)控制血压，血压控制可；高脂血症4年，未规律服用降脂药物，否认糖尿病等其他慢性病史；否认药食物过敏史，吸烟史5年，每日3～4支，否认饮酒史。

血生化检测：总胆固醇(TC)4.97 mmol/L，三酰甘油(TG)0.96 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)1.06 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)3.30 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)26.4 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)22.7 U/L，谷氨酰转肽酶(GGT)33.0 U/L，血尿素(UREA)4.21 mmol/L，血肌酐(Cr)67.7 μmol/L，血尿酸(UA)314.3 μmol/L，肌酸激酶(CK)61.3 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)158.8U/L。血常规：白细胞(WBC)6.24×109/L，中性粒细胞百分比(NE%)58.7%，淋巴细胞百分比(LY%)26.9%。尿常规：潜血(+)，蛋白质(PRO)±，白细胞(LEU)±，红细胞(RBC)47.3 /μL，BACT2.00 /μL，白细胞/高倍(WBC/HPF)2.05HPF，红细胞/高倍(RBC/HPF)8.51HPF。单纤维肌电图检查未见明显异常，交感神经皮肤反应检测(SSR)提示潜伏期稍延长，波幅轻度降低。诊断：周围神经病变，考虑可能与匹伐他汀钙片相关。停用匹伐他汀钙改为依折麦布(每次10 mg，每日1次)降脂治疗。

5月2日门诊复诊，病人诉停用匹伐他汀钙片1周内尿频较前减轻，皮肤触痛较前明显好转，其后病人自行再次服用匹伐他汀钙片，皮肤触痛等症状再次出现，停药后上述症状消失。嘱病人停用匹伐他汀钙片，继续予依折麦布降脂治疗。

6月27日门诊复诊，病人诉近2个月未再出现全身皮肤感觉异常、皮肤触痛及尿频等不适，且复查血脂数据基本达标，尿常规未见明显异常。其后随访病人3个月，未再出现上述不适症状。

病例[2] 病人，男，43岁，主因皮肤感觉异常、麻木触痛8 d，于2018年7月31日就诊于我院门诊。13 d前(7月17日)病人因高血压、冠心病、高脂血症、颈动脉粥样硬化于我院门诊复诊治疗，予匹伐他汀钙片2 mg(每晚1次)降脂治疗。服药第5天后出现皮肤感觉异常、麻木触痛。既往史：高血压2年，血压最高160/100 mmHg，现口服富马酸比索洛尔片(5 mg，每日1次)、缬沙坦氨氯地平片(85 mg，每日1次)控制血压，血压控制可；冠心病病史1.5年，现口服阿司匹林肠溶片(100 mg，每日1次)抗血小板内科治疗；高脂血症1.5年，现口服匹伐他汀钙片(2 mg，每晚1次)调脂稳斑；否认其他慢性病史。否认药物、食物过敏史，吸烟史5年，每日4～5支；饮酒史20年，最多每日半斤白酒。

7月17日血生化检查：TC 4.65 mmol/L，TG 2.75 mmol/L，HDL-C 0.89 mmol/L，LDL-C 2.57 mmol/L，ALT 27.5 U/L，AST 20.0 U/L，GGT 35.4 U/L，UREA 4.69 mmol/L，Cr 87.0 μmol/L，UA 385.6 μmol/L，CK 286.9 U/L，LDH 187.2 U/L。诊断：周围神经病变，考虑可能与匹伐他汀钙片相关。停用匹伐他汀钙片，3 d后上述症状减轻。其后病人自行再次服用匹伐他汀钙片，出现皮肤麻木触痛加重，后停用匹伐他汀钙片改为依折麦布(10 mg，每日1次)降脂治疗。

9月20日门诊复诊，病人诉皮肤感觉异常、麻木触痛未再出现，复查血脂数据基本达标。其后随访病人1个月，病人未出现上述不适症状。

2 讨 论

本研究2例病人高脂血症、颈动脉粥样硬化给予匹伐他汀钙片(2 mg，每晚1次)治疗，服药后病例[1]、病例[2]分别于第2天和第5天出现皮肤感觉异常、皮肤触痛、麻木等症状，停用匹伐他汀钙后，病人上述症状均减轻，且再次服药后均发生症状再次出现或加重。根据相关性评价的5方面内容[1]，考虑2例病人很可能是使用匹伐他汀钙片导致的周围神经病变。

他汀类药物是一类组织选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，可对抗高胆固醇血症和极低密度脂蛋白血症所致的动脉粥样硬化[2]。同时相关研究还发现他汀类药物还有许多不容忽视的非调脂作用，其中包括改善血管内皮功能、抗炎、抑制血小板功能、抑制血栓形成、抗氧化、稳定动脉粥样斑块等作用[3]。

标准剂量他汀类药物安全性评估较高[4]，但仍可出现严重的副作用及其他临床不良反应，如肝损伤、横纹肌溶解肌肉毒性、肾脏毒性及神经系统等不良反应[5]。

根据流行病学及病例研究，证实他汀类药物的使用过程中存在发生周围神经病变的风险[6]。他汀类药物引起周围神经病变的主要临床表现[7]，包括肌无力、皮肤感觉异常、肌肉萎缩及震颤、病情严重者可影响日常生活。查体可见肌力下降，浅感觉及深浅反射减退或消失，肌电图表现为失神经支配，可伴传导速度的轻度异常。他汀类药物引起周围病变缺乏临床特异性，故对于正在服用他汀类药物的病人，若出现肌无力、皮肤感觉异常等表现，且除外糖尿病、结缔组织病及其他药物中毒情况，应高度怀疑为他汀类药物引起的周围神经病变。

有文献报道，与未使用他汀类药物治疗的病人相比，长期服用他汀类药物的病人发生周围神经病变的风险增加，临床表现以感觉障碍为主[8]。有关他汀类造成的神经毒性症状机制尚不明确，其发生机制可能与他汀类药物抑制胆固醇合成有关[9]。他汀类药物可以通过抑制胆固醇合成，降低细胞膜稳定性，同时还可抑制甲羟戊酸和法尼醇等合成，使机体内辅酶Q合成出现障碍，进而导致继发轴索变性或神经细胞凋亡。其中辅酶Q10是细胞三磷酸腺苷(ATP)合成过程中的重要组分[10]，具有较强的抗氧化及稳定细胞膜结构，维持钙离子通道完整性，减少细胞损伤，并且可保证神经传递及肌肉合成的完成性与健康态，若辅酶Q10的产生受到抑制，可导致病人神经传导及肌细胞完成性受到损伤，从而出现神经系统及骨骼肌系统异常。

匹伐他汀钙片是一种安全性较好的他汀类药物[11]，有关匹伐他汀钙片使用过程中出现周围神经病变的文献报道较少。本研究2例病人在使用匹伐他汀钙片后先后出现了皮肤感觉异常、麻木触痛等症状，均属于周围神经病变范畴。但国内外尚未有匹伐他汀钙片使用过程中出现皮肤感觉异常及皮肤触痛的文献报道，且因疼痛较轻微，极易因不同病人痛阈的差别而发生遗漏。有关病例[1]病人出现泌尿系统症状及体征，目前尚未存在相关的报道及研究，且病人既往存在多次泌尿系感染病史，考虑该症状与匹伐他汀钙片的使用关联性不大。

近年来，心脑血管病的发生率逐年提高，他汀类药物已经作为治疗血脂异常、减少血管病事件、降低冠心病死亡率的首选药物。大型的临床试验研究表明，他汀类药物的不良反应发生率较低，安全性及耐受性较好，但是在临床的实际应用中为了安全有效地使用他汀类药物，应该详细地了解此类药物的禁忌证、不良反应等重要信息，在使用他汀治疗的初期剂量不宜过大，应从低剂量开始，不仅应密切关注病人用药期间的肝功能及肌酸激酶等指标，还应该关注病人其他不适症状。