胰岛素瘤诊疗进展

胡瑞晴,王 清

(吉林大学中日联谊医院 内分泌科，吉林 长春130033)

胰岛素瘤是最常见的功能性神经内分泌肿瘤，其估计年发病率约1-3/百万人，为临床的少见肿瘤[1]。约90%为单发、良性、直径<2 cm，绝大多数位于胰腺内且均匀分布于胰腺的头、体、尾部，其病因及发病机制尚不完全清楚，临床表现与肿瘤细胞不适当分泌胰岛素相关，主要表现为低血糖症状，是非糖尿病患者低血糖最常见的原因[2]。由于可引起严重的代谢紊乱，严重者甚可危及生命，因此需早期诊断及治疗。本文将从该病的临床表现、病理、诊断、鉴别诊断及治疗方面进行综述。

1 临床表现

90%以上胰岛素瘤直径<2 cm，很少引起胰腺形态改变，其临床表现与肿瘤细胞不适当分泌胰岛素相关，是内源性高胰岛素血症性低血糖最常见的原因，_ENREF_6症状多发生在空腹或运动后，但也可出现在餐后或与进食无明显相关[3]。临床上低血糖症状通常分为神经系统低血糖症状和儿茶酚胺升高引起的症状。神经系统低血糖症状包括复视、视力模糊、头痛、行为改变、头晕、乏力、健忘、意识丧失等。儿茶酚胺升高引起的症状包括心悸、震颤、多汗、饥饿感等。由于其临床症状通常为发作性、非特异性的，且在不同个体及同一个体的不同时期表现会不同，易与其他科疾病混淆，现普遍认为Whipple三联征是胰岛素瘤诊断的基础[4]：(1)低血糖症状和/或体征；(2)血糖小于50 mg/dl；(3)血糖纠正后症状可缓解。

2 病理特征

胰岛素瘤为最常见的功能性神经内分泌肿瘤，以分泌胰岛素为特征，其病理诊断主要依据肉眼、镜下及免疫组织化学特点。90%以上胰岛素瘤位于胰腺内或与胰腺直接接触，胰腺外胰岛素瘤(异位胰岛素瘤)非常少见，最常见于十二指肠壁[5]。根据病理特征，依据2010年WHO标准，可将胰岛素瘤分为G1-G3级：G1：Ki67%≤2，核分裂计数(10个高倍视野)<2；G2：Ki67% (2%-30%)，核分裂计数(10个高倍视野)2-20；G3：Ki67%>20，核分裂计数(10个高倍视野)>20[6]。胰岛素瘤的良恶性鉴别不依赖于病理特征，当出现淋巴结或肝转移或局部浸润时，为恶性胰岛素瘤。

3 诊断

胰岛素瘤为非糖尿病患者低血糖最常见的原因，临床如遇Whipple三联征且排除了外源性胰岛素及磺脲类等降糖药物的摄入，需进行进一步检查以确定低血糖的原因。

3.1 定性诊断

定性诊断主要指生化诊断，胰岛素瘤生化特征为内源性高胰岛素血症性低血糖。低血糖发作时采血测血糖、血胰岛素、血C肽，结果提示内源性高胰岛素血症性低血糖则高度提示胰岛素瘤[7]。当无自发性低血糖发作时，对于临床高度怀疑胰岛素瘤的患者，可进行标准的内分泌试验以建立临床诊断，目前最常用的为72 h饥饿试验。进行72 h饥饿试验诱发低血糖，饥饿试验结束时血糖<55 mg/dL(3.0 mmol/l),胰岛素 ≥3.0 μU/ml (18 pmol/l),C肽 ≥0.6 ng/ml (0.2 nmol/l) ，胰岛素原 ≥5.0 pmol/l提示胰岛素瘤[2]。但饥饿试验阴性并不能完全排除胰岛素瘤，当反复出现低血糖症状时，可重复饥饿试验，或进行补充试验以避免误诊。

3.2 定位诊断

定位诊断主要为影像学检查，90%胰岛素瘤为良性肿瘤，可经手术治愈，对肿瘤的精确定位可指导选择最佳手术方式，不仅可提高手术治愈率，且能尽可能保留正常胰腺实质组织，减少术后胰腺内、外分泌功能不全的发生率。影像学检查对胰岛素瘤的主要作用包括：确定肿瘤的胰腺内定位、明确肿瘤与Wirsug管之间的距离、评估肿瘤是否单发、明确是否存在淋巴结及远处转移[5]。目前用于胰岛素瘤定位的影像学检查主要包括以下几种。

3.2.1超声 超声检查临床易获取、无创且价格便宜，现为多数医院胰岛素瘤定位诊断的一线检查[8]。但胰岛素瘤位于腹膜后位，直径多<2 cm，且多数胰岛素瘤患者体型偏胖，普通经腹超声容易受肠腔气体的影响，对于胰岛素瘤定位灵敏度不高，研究表明，普通超声检查对胰岛素瘤的灵敏度0%-86.5%。近年来，随着超声造影技术的引入，使超声检查的诊断价值大幅度提高，近期研究表明，超声造影对胰岛素瘤诊断灵敏度可高达80%以上[9]。

3.2.2CT CT现为多数医疗机构胰岛素定位的一线检查，为一种安全、简单的检查方法，其不依赖于操作者，可定位肿瘤的确切位置、评估肿瘤与周围重要结构的位置关系、确定是否存在转移灶[5,10,11]。由于胰岛素瘤多数直径<2 cm，推荐进行动态CT扫描，动态CT对胰岛素瘤诊断灵敏度为30%-60%。CT检查容易遗漏体积小、靠近肠系膜血管以及位于胰头部的肿瘤[12]，因此CT检查阴性不能完全排除胰岛素瘤存在，若临床表现及生化检查高度提示胰岛素瘤，需进行进一步检查。

3.2.3MRI MRI安全、无创，且可发现转移灶，与CT检查一样，目前为多数医疗机构胰岛素定位的一线检查。胰岛素瘤通常表现为T1加权像上的低信号强度和T2加权像上的高信号强度。胰岛素瘤多<2 cm，MRI对体积小的肿瘤具有诊断优势，但其对胰岛素瘤诊断灵敏度仍低，约40%-70%[13-15]。

3.2.4EUS EUS可将高频超声探头置于紧邻胰腺的位置[12]，可避免肠腔气体的影响，与普通经腹超声相比有较高的空间分辨率，对胰岛素瘤的灵敏度70%-90%[16]。胰岛素瘤典型的EUS表现为界限清楚、边界清晰的均质低回声[5]。虽然EUS对胰岛素瘤灵敏度高，但其有不足，限制了其临床应用：a.EUS依赖于操作者的经验，可出现假阳性及假阴性结果；b。某些胰岛素瘤为等回声，EUS检查可为阴性；c.EUS的对肿瘤定位的灵敏度取决于肿瘤在胰腺的位置，EUS对胰头部肿瘤的灵敏度最高，对胰尾部肿瘤的灵敏度最低;d.EUS不能发现胰腺外病变、淋巴结及肝转移，对胰腺外病变及转移灶的诊断不够[12,16]。尽管EUS灵敏度高，但由于其需要全身麻醉，尚不作为胰岛素瘤的一线检查，当CT、MRI检查阴性时，可考虑行EUS。

3.2.5IOUS 术中超声应用高频探头直接对胰腺显像，可避免胰腺表面气体及器官的影响，对胰岛素瘤诊断灵敏度高，对胰腺内胰岛素瘤诊断灵敏度可高达95%，结合术中仔细触诊，其诊断灵敏度可高达100%[17]。且IOUS可明确肿瘤与胰管、胆管及周围重要血管的位置关系，有助于选择最佳手术方式(肿瘤切除术或胰腺切除术)。但IOUS实施需要专业的技术人员，且需要设备支持，现不是一项广泛应用的检查方法，仅在少数医院应用。

3.2.6ASVS ASVS基于钙可刺激高功能胰腺β细胞(如胰岛素瘤、胰岛细胞增生症)分泌胰岛素，但对功能正常的β细胞无刺激。通过从不同的血管注入钙剂，经由肝静脉取血测量胰岛素，注射钙剂后肝静脉胰岛素浓度较基线上升大于等于2倍为阳性，可明确高功能β细胞位于胰腺的区域。该检查为有创性检查且技术操作困难，仅部分三级医院可开展，虽其灵敏度可达100%，但不能临床普遍适用，一般仅用于当临床高度怀疑胰岛素瘤而非侵入性影像学检查阴性时。该检查还有一个优势是可鉴别胰岛细胞瘤及胰岛细胞增生症，胰岛细胞增生症ASVS提示胰岛素的分泌来自整个胰腺。对于非典型胰岛素瘤，行ASVS定位十分重要，其灵敏度94%-100%[18]。

3.2.7生长抑素受体显像 神经内分泌肿瘤高表达生长抑素受体，利用放射性标记的生长抑素类似物如奥曲肽可对神经内分泌肿瘤进行靶向显像。但90%的胰岛素瘤为良性肿瘤，其生长抑素受体浓度较低，故对胰岛素瘤的诊断价值有限，其灵敏度约为50%-70%。目前最常用的生长抑素类似物为奥曲肽，利用奥曲肽显像不仅可进行肿瘤定位及分期，且可用于评估肿瘤对PRRT的反应及PRRT治疗后的随访[19,20]。

3.2.8GLP-1R显像 胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)主要表达于胰腺β细胞，胰岛素瘤起源于胰腺β细胞，90%以上胰岛素瘤为良性肿瘤，均高度表达GLP-1R，利用放射性标记的GLP-1R激动剂可进行胰岛素瘤的靶向显像，目前常用的GLP-1R激动剂为艾塞那肽(Exendin-4)，研究表明，GLP-1R显像对胰岛素瘤的诊断灵敏度在95%以上，且与传统影像学检查相比，对隐匿性胰岛素瘤有较高的诊断价值[21-24]。

4 鉴别诊断

胰岛素瘤多表现为低血糖症状，其症状多为发作性，且不特异，临床常误诊为其他疾病，鉴别诊断在其诊断中占据重要地位。其鉴别诊断主要是对低血糖原因的鉴别，常见引起低血糖的原因包括药物、酒精、非β细胞肿瘤、肝衰竭、肾衰竭、肾上腺功能低下、胰岛素瘤、胰岛素自身抗体、胰岛素受体自身抗体、脓毒血症等[2,25,26]。

4.1 药物及酒精

药物是引起低血糖最常见的原因，胰岛素、胰岛素类似物等降糖药物为临床最常见的药物，此外喹诺酮类、五胺类、奎宁类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶制剂和胰岛素样生长因子(IGF)等也可引起低血糖，酒精可通过抑制糖原异生而造成低血糖[2,27,28]。

4.2 非胰岛细胞肿瘤诱导的低血糖

肿瘤相关低血糖可由下列三种因素有关：a.肿瘤产生过多胰岛素；b.肿瘤相关因素如肿瘤浸润破坏肝脏及肾上腺；c.肿瘤产生干扰葡萄糖代谢的物质，如胰岛素受体抗体、各种细胞因子(TNF-α，IL-1，IL-6等)、儿茶酚胺、胰岛素样生长因子(IGF)-I。最后一种情况也称为非胰岛细胞肿瘤诱导的低血糖症，其为一种罕见但严重的副瘤综合征，可出现于几乎所有的良性及恶性肿瘤中，但最多见于于间质和上皮来源的实体瘤[29]。

4.3 反应性低血糖

反应性低血糖多表现为餐后低血糖，可见于糖耐量受损、早期2型糖尿病患者及接受胃部手术者[30]。正常人葡萄糖负荷后，血糖及胰岛素均在1小时达高峰，而糖耐量受损及早期2型糖尿病患者其胰岛素分泌高峰延迟，导致葡萄糖负荷后的早期高血糖加重，而在胰岛素分泌达高峰时出现低血糖，可通过葡萄糖耐量试验及胰岛素分泌试验与胰岛素瘤鉴别。

4.4 胰岛素自身免疫综合征

胰岛素自身免疫综合征又称自身免疫性低血糖症，以出现针对内源性胰岛素的自身抗体为特征，其发病与自身免疫性疾病或应用含巯基药物(如甲巯咪唑)相关。葡萄糖负荷后，患者初表现为高血糖，几小时后出现低血糖。高血糖是由胰岛素自身抗体与胰岛素结合引起，这种结合导致肝脏和外周组织中胰岛素受体可用的胰岛素减少，出现高血糖和进一步的胰岛素分泌。随着血糖浓度降低和胰岛素分泌下降，与胰岛素自身抗体结合的胰岛素被释放，血游离胰岛素浓度过高，而出现低血糖。其实验室检查表现为胰岛素明显升高，C肽升高，胰岛素与C肽比值>1，血中出现胰岛素自身抗体[31,32]。

5 胰岛细胞增生症

胰岛细胞增生症也是高胰岛素血症性低血糖的常见原因，其低血糖多表现为餐后低血糖。根据临床表现和生化检查难与胰岛素瘤鉴别，选择性动脉钙刺激静脉采血示胰岛素的分泌来自整个胰腺多提示胰岛细胞增生症，最终确诊需依赖病理诊断[33]。

6 严重疾病及激素缺乏

肾衰竭时肾糖异生功能受损、胰岛素和低血糖药物的半衰期延长(糖尿病)、恶心呕吐等导致热量摄入不足均可导致低血糖。肝衰竭时肝糖异生及糖原分解受损，葡萄糖供应不足。多器官功能衰竭时低血糖可能还与包括肾上腺和垂体在内的内分泌器官功能障碍有关。垂体功能减退、肾上腺皮质功能减退等导致的激素缺乏也是导致低血糖的少见原因[30,34]。

7 治疗

胰岛素瘤虽多为良性肿瘤，但由于其引起的低血糖可致严重代谢紊乱，严重者可危及患者生命，故应积极治疗。90%以上胰岛素瘤为良性肿瘤，可经手术治愈，手术治疗为其首选治疗方式，对于不适合手术治疗或是不愿意接受手术治疗者，还可选择药物治疗、消融治疗、化学治疗等。

7.1 手术治疗

手术治疗是胰岛素瘤唯一可治愈的方式，手术治疗方式包括肿瘤切除术及部分胰腺切除术，选择主要取决于肿瘤特征，如肿瘤大小、位置及类型[35]。精准的肿瘤定位对选择最佳手术方式、预防术后并发症十分重要。对于体积小(≤2-3 cm)、位置浅表、术前及中术中定位与Wirsug管距离至少2-3 mm且即刻病理为良性的肿瘤推荐行肿瘤切除术[7,9,35,36]。近年来随着腹腔镜技术提高，腹腔镜切除胰岛素瘤成功案例报道并不少见，与开腹手术相比，腹腔镜手术住院时间短、恢复快。胰岛素瘤多为单发、良性肿瘤，且多数体积<2 cm，腹腔镜手术为安全有效的手术方式，当肿瘤位于胰腺表面且远离胰管时可选择腹腔镜手术[37,38]。

7.2 药物治疗

对于不适合手术或不愿意接受手术治疗者，或是等待手术的患者可选择药物治疗。临床常用于治疗胰岛素瘤的患者包括二氮嗪、生长抑素类似物、mTOR通路抑制剂、糖皮质激素、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、苯妥英钠等。二氮嗪为一种非特异性的ATP依赖性钾通道激动剂，它能抑制胰岛素的分泌，是临床常用于胰岛素瘤控制低血糖最有效的药物。生长抑素是一种肽类激素，可抑制消化道蠕动和激素(胰岛素、胰高血糖素，胰泌素，VIP)分泌，生长抑素类似物(如奥曲肽)是控制胰岛素瘤低血糖的二线治疗，可用于不适合手术治疗和应用二氮嗪治疗者。mTOR通路抑制剂有抗肿瘤及影响代谢的作用，是其用于胰岛素瘤治疗的基础，临床常用于胰岛素瘤治疗的mTOR通路抑制剂为依维莫司(Everolimus)[39]。

7.3 其他治疗

对于不适合手术治疗或者不愿意接受手术治疗的患者非手术消融治疗是安全可行、可重复的治疗方式，多数患者可获得部分或完全缓解。主要包括肿瘤栓塞、乙醇消融、射频消融、高强度聚焦超声消融、不可逆电穿孔、经皮微波消融等[40]。

7.4 化学治疗

对于恶性胰岛素瘤或手术无法切除的肿瘤，全身化疗仍为一种可选择的治疗方式。