复发性甲状腺癌血清学标志物研究进展

唐 玲，张 广

(吉林大学中日联谊医院甲状腺外科/吉林省外科转化医学重点实验室，吉林 长春130033)

甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，虽相比其他恶性肿瘤有进展缓慢、预后较好的特点，但据报道，甲状腺癌复发率为7%至14%，患者死亡率约为8%-69%[1-4]。对于复发的患者仍有手术机会，因此早期发现复发患者并及时干预治疗，能有效提高其生存率。现结合国内外文献报道，对复发性甲状腺癌诊断标志物及最新进展予以综述。

1 血清甲状腺球蛋白(Tg)

Tg作为甲状腺癌复发的监测指标，ATA指南[5]指出，无残留甲状腺组织时，在内源性或外源性TSH刺激后测量Tg水平是早期检测持续/复发性疾病的最灵敏方法。当血清Tg<0.1 ng/ml时为阴性，预示着无疾病状态，但可能受TgAb干扰而出现假阴性。在TSH刺激状态(TSH>30 mU/L)且TgAb阴性的情况下，血清Tg>2 ng/ml提示DTC患者存在复发或转移的病灶[6]。最近的指南建议对于甲状腺癌手术术式和RIA的选择性使用[5,7]，使得部分患者存留正常的甲状腺组织从而造成高Tg。对于这样的群体，目前尚无区分残留甲状腺和甲状腺癌复发的Tg临界值。我国指南认为[8]术后仍应定期(每6个月)测定血清Tg和TgAb,对术后Tg水平呈持续升高趋势者，应考虑是否有复发，需结合颈部超声或其他检查进一步评估。

2 血清TgAb

研究发现约25%的DTC患者可检测到TgAb，会导致Tg假阴性。因此指南规定[5]，每次Tg检测均需同时测量TgAb以评估其对Tg的干扰。如果DTC患者随访期间TgAb测量值呈明显上升趋势或一直居高不下，可能表明癌症复发或疾病的持续状态[9]。因此，对于TgAb阳性或阴性的检测，其测量值趋势更有意义。

3 血清降钙素(CT)及髓样癌(MTC)其他标志物

CT是MTC的标志，根据ATA指南[10]，在血清CT>2 pg/ml但<150 pg/ml时，推荐使用颈部超声检查，当术后血清CT>150 pg/ml时，应加用其他影像学方法评估。除此之外Woliński 等认为[11],PCT(降钙素原)可以是衡量降钙素的等效替代方案，而CEA(癌胚抗原)和CgA(嗜铬粘蛋白A)的诊断价值低得多，即使在晚期转移性MTC患者中也可以在正常范围内,因此仅用作辅助标记。

4 血清MK(肝素结合细胞因子)

在DTC中，研究表明[12]甲状腺乳头状癌(PTC)强烈表达MK，且与PTC的临床病理特征以及同步转移相关。Jia等认为[13]，当TgAb存在干扰时，MK可能被用作预测DTC转移的替代生物标志物。但MK也可以在炎症，自身免疫和缺血条件下升高， 对此Jia认为MK可与其他已知和特定的生物标志物一起测量[14]，比如Tg。对于甲状腺激素对MK水平的影响或合并有滤泡状癌的PTC患者，MK作为其肿瘤标志物的效用仍未知[13]。

5 血清miRNA

miRNA是长度约为19-25个核苷酸的小型非编码RNA，其失调在癌症发展中起重要作用。Lee等发现[15]，复发性PTC患者的肿瘤中过表达2种miRNA(miR-222和miR-146b)，在另一项研究中[16]，miRNA221在复发组中过表达，认为其具有作为PTC复发的预后生物标志物的潜在作用。

6 其他标志物

6.1 循环上皮细胞(CEC)

最新报道[17]发现，某些血清Tg因TgAb或其他原因干扰出现假阴性的远处复发转移患者，其CEC计数显着增加。因此认为通过血清Tg和CECs的联合分析可能可以发现疾病状态。

6.2 纤连蛋白1及其转录产物

纤连蛋白1在癌症进展中有重要作用,一项最近的研究发现[18，19]研究发现过表达的纤连蛋白1与PTC LNM呈正相关，其转录产物——lncRNA NONHSAT076754，在PTC淋巴结转移患者中也过量表达。因此，这两者是有价值的辅助诊断生物标志物，与超声检查一起使用可提高PTC淋巴结转移诊断价值。

7 小结

甲状腺癌虽呈现惰性生物学特性，但其较高的复发率及死亡率仍不可忽视，常用血清学标志物有Tg、TgAb、降钙素，虽TgAb常造成Tg阴性，最近的研究一直也在寻求替代Tg的生物学标志物，但就目前研究结果来看，暂且顶多只能作为辅助指标。总而言之，在对复发性甲状腺癌进行诊断时，除了最近检测结果，还应参照患者术前的指标，动态监测对于疾病状态的判定更有意义。尽可能结合多种检查手段及各项指标综合考虑，致力于早期发现复发病变，提高患者生存治疗及远期生存率。

作者简介：唐玲，吉林大学中日联谊医院甲状腺外科，主要从事甲状腺肿瘤临床方面研究。