吸入用复方异丙托溴铵溶液诱发震颤一例Δ

邵 丹，毕铁琳，尹 航，于 倩

(吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130033)

1 病例资料

某80岁女性患者，因“咳嗽、咳痰伴喘息40余年，加重15 d”，于2017年2月10日就诊于吉林大学中日联谊医院，以“慢性支气管炎急性发作；右肺肺大泡；右肺肺炎；Ⅰ型呼吸衰竭”收入呼吸内科。患者既往有高血压病史10余年，口服硝苯地平控释片(30 mg，1日1次)控制血压，血压(收缩压/舒张压)控制在160/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)左右；左侧股骨头坏死，行股骨头置换术后5年；否认其他疾病史及食物、药物过敏史。体格检查：体温37.8 ℃，心率116/min，呼吸22次/min，血压165/85 mm Hg；双肺触觉语颤减弱，双肺叩诊过清音，双肺呼吸音弱，双肺可闻及散在干、湿性啰音；一般状态尚可，无双手和四肢震颤。肺部CT检查提示：右肺肺大泡，右肺肺炎。入院当日，患者喘息、气短，床上活动后加重，予以多索茶碱注射液(1次0.2 g，静脉滴注，1日1次)、吸入用布地奈德混悬液(1次2 mg，雾化吸入，1日2次)和吸入用复方异丙托溴铵溶液[法国Laboratoire Unither，规格2.5 ml(异丙托溴铵0.5 mg+硫酸沙丁胺醇3.0 mg)，进口药品注册证号H20150173，批号6984012)](1次2.5 ml，雾化吸入，1日2次)舒张气道；此外，维持硝苯地平控释片降压，给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染、盐酸氨溴索注射液和橘红痰咳液化痰、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠平喘、注射用奥美拉唑钠保护胃黏膜、吸氧及对症处理等治疗。入院第2日，患者使用吸入用异丙托溴铵溶液后约10 min时，出现双手不自主震颤，立即停用该药，30 min后症状逐渐好转；后未再使用该药，直至2月22日病情平稳出院，患者在院期间未再发生双手震颤的情况。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据国家食品药品监督管理总局《药品不良反应报告和监测管理办法》[1]，对该例不良反应进行关联性评价：(1)该患者在入院第1日即开始使用吸入用异丙托溴铵溶液，第2日使用该药后约10 min时出现双手不自主震颤。用药与不良反应的发生有时间相关性。(2)吸入用复方异丙托溴铵溶液的说明书中有对于震颤的描述，属于已知的不良反应类型。(3)该患者停止雾化吸入吸入用复方异丙托溴铵溶液30 min后，震颤症状逐渐好转。(4)该患者未再次使用该药，类似症状未再次出现。(5)该患者既往有高血压病史10余年，一直口服硝苯地平控释片控制血压。尽管硝苯地平控释片的说明书中“不良反应”项下有震颤的描述，但该患者在本次不良反应发生前一直服用该药多年并未发生震颤，本次不良反应发生后也一直服用该药而震颤好转，故考虑本次震颤与该药的关系不大。住院期间新增的药物包括吸入用布地奈德混悬液、吸入用复方异丙托溴铵溶液、盐酸氨溴索注射液、多索茶碱注射液、注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、注射用奥美拉唑钠及橘红痰咳液。临床药师查阅上述药品的说明书发现，除吸入用复方异丙托溴铵溶液外，仅多索茶碱注射液有导致阵发性痉挛的不良反应。而该患者既往无癫痫、震颤病史，住院期间一直未停用多索茶碱注射液，而停用吸入用复方异丙托溴铵溶液后不良反应症状逐渐好转，且震颤在短期内得到控制，可排除本次不良反应与多索茶碱的关系。因此，该患者出现震颤的不良反应与吸入用复方异丙托溴铵溶液的关联性评价为“很可能”。

2.2 吸入用复方异丙托溴铵溶液引发肌肉震颤的机制

吸入用复方异丙托溴铵溶液为复方制剂，每支含异丙托溴铵0.5 mg、硫酸沙丁胺醇3 mg。异丙托溴铵具有抗胆碱能作用，沙丁胺醇为β2肾上腺素能受体激动剂，二者具有协同作用，可发挥最佳的扩张支气管作用，改善患者的喘息症状[2-4]。通过查阅相关文献，吸入用复方异丙托溴铵溶液导致肢体震颤的机制可能与其中的沙丁胺醇有关，一方面，可能由沙丁胺醇激动骨骼肌慢收缩纤维上β2受体，使骨骼肌收缩加快、有力，破坏快、慢收缩纤维之间的融合现象所致；另一方面，沙丁胺醇为手性药物，具有激动β2受体作用的为R-对映体，S-对映体基本无活性，而R-沙丁胺醇、S-沙丁胺醇的血浆半衰期分别为 3.5、5 h，R-沙丁胺醇可降低细胞内钙含量，S-沙丁胺醇可增加细胞内钙含量，起始给予患者的R-沙丁胺醇、S-沙丁胺醇浓度相同，随着重复雾化吸入，S-沙丁胺醇的浓度相对会越来越高，使细胞内钙含量也越来越高，钙离子浓度太高会使磷酸根沉淀(磷酸根是细胞能量代谢及物质代谢所必需的)，导致ATP减少，可引起平滑肌收缩，最终引发震颤[5-6]。

2.3 危险因素分析

通过查阅相关文献，复方异丙托溴铵导致震颤的不良反应仅在2017年有2例报道[5-6]。(1)患者年龄。本例患者与文献报道的2例患者均为老年患者，这可能是由于老年人器官功能老化，药动学和药效学发生改变，易发生药品不良反应/事件；老年人机体内环境稳定机制减退，致使各种生理调节功能降低，代偿恢复速度减慢，免疫功能和维持机体内环境稳定的能力降低，对药物的适应性和应变能力减弱；同时，由于老年人神经功能减退，反应迟钝，可能已发生药品不良反应/事件，但不能及时反映出来，使一些不良反应体征不够明显，甚至与疾病本身的变化相混淆，增加了诊断和治疗的困难；另外，老年人原患疾病较多，可能需要长期给药或联合用药，这也加大了药品不良反应/事件发生风险[7]。(2)联合用药。本例患者与文献报道的2例患者均使用吸入用布地奈德溶液+吸入用复方异丙托溴铵溶液，雾化吸入时发生震颤；本例患者与文献报道的1例患者均同时使用了多索茶碱注射液[5-6]。文献报道，多索茶碱联合沙丁胺醇可引起呼吸困难、四肢震颤等不良反应[8]；布地奈德联合异丙托溴铵的主要不良反应为尿潴留，布地奈德联合沙丁胺醇的主要不良反应为震颤、心律失常及口干[9]。提示，吸入用复方异丙托溴铵溶液、吸入用布地奈德混悬液和多索茶碱注射液均可导致或加重震颤的不良反应，本例患者住院期间联合使用了上述3种药物，与上述文献报道基本符合。(3)不良反应发生时间。本例患者与文献报道的2例患者均不是首次使用吸入用复方异丙托溴铵溶液时发生震颤，其发生震颤的时间为第2或3日。

2.4 临床用药建议

雾化吸入是慢性支气管炎急性期发作最有效的给药方式之一。与传统给药方式相比，雾化吸入以微粒化的形式直接作用于病变部位，起效时间更快，可短时间内缓解喘息症状[10]。但鉴于本例不良反应的发生，结合其他文献报道，临床药师建议：(1)老年患者在使用吸入用复方异丙托溴铵溶液时易发生震颤的不良反应，该药应慎用于老年患者，并需密切监测震颤等不良反应的发生。(2)吸入用复方异丙托溴铵溶液与吸入用布地奈德混悬液或多索茶碱注射液联合应用时，震颤等不良反应的发生率可能更高，甚至有可能发生不良反应的叠加，因此，是否可使用其他药物替代治疗，尽量避免上述药物的联合应用，若须联合用药时，应密切观察不良反应的发生。(3)使用吸入用复方异丙托溴铵溶液的过程中，应尤其警惕有可能在用药第2日及以后发生震颤的不良反应。