癫痫共病注意力缺乏多动障碍的基础与床研究进展

张 颖，宋晓文，杨红彦，郑海非综述，陈金波审校

1 癫痫共病注意力缺乏多动障碍(ADHD)概述

癫痫指由神经元异常、过度同步放电引发脑结构异常，以反复癫痫发作为共同特征的慢性脑功能障碍性疾病，ADHD是癫痫儿童最容易共患的一种精神类疾病，大约影响三分之一的癫痫患儿，表现为与年龄和发育水平不相称的注意力不集中和注意时间短暂、多动和冲动，并伴有认知障碍和执行功能缺陷[1]。癫痫与ADHD共病主要表现为以注意力不集中为主的ADHD亚型，约占24%～52%[1～3]；Vidaurre等[1]研究认为癫痫共病ADHD不存在性别分布差异，而Abd等[2]研究结果提示男性癫痫患儿更容易共患ADHD，作者认为可能的原因是由于ADHD疾病本身男孩患病率高于女孩，具体的生物学机制尚不明确，有待进一步的大样本研究证实[2，4]。此外，研究显示原发性ADHD患儿伴发癫痫的风险比非ADHD儿童高约两倍，脑电图异常和癫痫样放电在ADHD患者中发现的比例较高[5，6]。2014年的一项临床前瞻性研究[5]，对145例原发性ADHD患者进行了为期3 m脑电图随访评估，有70例(48.3%)显示脑电图异常，有32例(22.1%)存在癫痫样放电。

由此可见，ADHD和癫痫之间存在一个双向关系[5，6]：ADHD可增加癫痫发作的风险、影响癫痫患儿的远期愈后，而不定期、反复的癫痫发作又进一步加重患者ADHD症状。这两种疾病有着千丝万缕的联系，二者发生共病的机制目前还尚不明确。本文旨在综合分析癫痫与ADHD共病的病理生理机制，帮助我们更好的理解两种疾病的发生与发展，在控制好癫痫发作的同时积极处理伴随的ADHD症状，这对于癫痫患儿的远期愈后是极为重要的。

2 癫痫共病ADHD的发病机制

癫痫共病ADHD的相关机制很难用单个因素解释，往往是多个因素共同作用所致，主要因素可能包括：大脑发育缺陷、基因缺陷、氧化应激、神经活性递质的紊乱、HPA轴的调节异常、以及癫痫发作和抗癫痫药物对ADHD的影响等。

2.1 大脑结构异常 癫痫是由于脑神经元异常、过度同步放电引发脑结构异常，而ADHD也存在某些特定脑区结构及功能的异常。多项动物实验和影像学研究推测大脑结构的发育缺陷可能是癫痫与ADHD共病的基础。癫痫患儿存在额叶、楔叶、顶叶等皮质厚度、体积以及表面积减少[7]。而ADHD患儿的额叶皮质、小脑和皮质下结构也存在体积减小的现象。当癫痫共病ADHD时额叶、顶叶、颞叶区域，以及较小的尾状核、丘脑、海马、脑干等也都可以观察到皮质厚度的减少[8]。

2.2 基因缺陷 癫痫和ADHD之间有40%的表型具有相关性，癫痫患者的亲属患ADHD的风险也更高，家庭内部的遗传因素和环境因素提供了两者之间存在关联的证据[9]。IQSec2基因参与神经发育障碍性疾病和癫痫的发生与发展，敲除IQSec2基因的小鼠在神经元发育过程中表现出树突形态紊乱，IQSec2拷贝数目重叠患者表现出ADHD相关行为障碍[10，11]；机体的酸碱平衡也会影响中枢神经系统的功能活动从而诱发癫痫，Zhao[12]发现钠离子/氢离子交换器(NHEs)可抑制细胞内的过度酸化，维持胞质中的酸碱平衡，其功能的改变对神经元兴奋性有显著影响，其中编码NHE9的SLC9A9基因在癫痫和ADHD均存在且发挥重要作用，SLC9A9的突变会影响正常的突触传递和神经元活动，导致癫痫、ADHD、自闭症等神经发育性疾病的发生。

2.3 神经生化机制 目前，多项权威研究认为多巴胺缺陷理论是ADHD致病的关键[13]，而癫痫发作与脑内5-HT、NE和DA等单胺类神经递质的生成、释放、灭活以及其受体功能异常等也有关联；另外，脑源性神经营养因子和谷氨酸/γ-氨基丁酸失衡也可能参与致病。长期以来的研究已知促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)及其受体在前额叶皮质(PFC)中起着重要作用，参与ADHD有关的工作记忆的损害；同时，CRF也被认为是大脑中最有效的致痫性神经肽。Hupalo 等[14]认为CRF拮抗剂可治疗ADHD相关前额叶认知缺陷、改善工作记忆能力。而Kurada 等[15]研究发现CRF可诱导癫痫样发作，并且CRF2受体拮抗剂和敲除CRF2受体可阻断CRF对癫痫样活动的促进作用。上述研究揭示两种疾病发病基础都涉及单胺能神经递质，这可能是两者共病的原因之一。

GABA是哺乳动物中枢神经系统的抑制性神经递质，是由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶(GAD)脱羧而形成。大量研究表明，GABA含量与GAD活性癫痫有着密切的联系，脑内GABA水平降低，兴奋性神经递质水平就会相对增高，癫痫发生的概率就会增加。另外，GABA对学习记忆具有抑制作用。在ADHD小鼠模型中，GABA含量升高，可导致认知缺陷[16]。Yeung等[17]敲除GABA受体β亚基基因的小鼠表现出抑制缺陷、运动过度、记忆缺陷、加速诱发癫痫发作等。Smith等[18]也证实了GAD67及其编码基因GAD1的多态性与ADHD有关。Zhang 等[19]使用GAD抑制剂乙基酮戊二酸(EKP)抑制GAD67和GAD65活性，从而建立难治性癫痫斑马鱼模型。AMPA受体是一种游离型兴奋性谷氨酸受体，研究表明，AMPA受体过度激活导致长时间癫痫灶内神经元失控性自发性异常放电，诱发癫痫持续状态，AMPA受体拮抗剂可降低癫痫发作程度及持续时间[13]。Cheng 等[10，20]在ADHD大鼠模型中发现AMPA受体表达减少，导致介导前额叶皮质锥体神经元的突触传递减少，给予MPH可阻断多巴胺转运体和去甲肾上腺素转运体，恢复AMPAR介导的突触功能，改善行为缺陷。

此外，癫痫患儿共病ADHD血清中氧化应激产物丙二醛水平较高，这与癫痫发作的持续时间和严重程度呈正相关，同时氧化应激又进一步增加了ADHD的易感性[10，20]。Abd 等[2]认为血清铁蛋白和锌的改变可能在ADHD和癫痫病理生理中起重要作用。分析原因，可能是长时间的癫痫发作破坏红细胞和血红蛋白，从而导致血清铁升高，而储存铁下降，影响多巴胺的合成并伴随氧化应激，导致各种行为问题；而血清锌的稳态与癫痫有关，其改变可能触发抽搐和随后的癫痫，同时血清锌水平升高可导致低铁蛋白血症或氧化应激，以上对于理解二者共病有意义。

2.4 HPA轴调节异常 癫痫患儿及ADHD患儿都存在下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)调节异常。ADHD 患儿HPA呈现低反应性，糖皮质激素受体激动剂可有效改善ADHD模型大鼠的注意缺陷问题，推测糖皮质激素(GC)及其受体(GR)水平低下可能是其HPA轴低反应性的原因之一。而癫痫发作会激活HPA轴，增加皮质醇的循环水平，影响神经元同步性，降低痫性发作阈值。

2.5 神经影像学改变 近年来，静息状态功能核磁共振成像(fMRI)技术对探究大脑结构和功能的异常具有十分重要的作用。ADHD患儿的注意缺陷、多动以及执行功能缺陷与大脑异常的功能连接性有关[21，22]。Yao等[22]的研究显示ADHD患儿和ADHD成人患者的额顶区神经网络、默认模式网络(DMN)、显著网络(SN)、基底节网络和小脑网络等多个脑区的功能连接模式(FCs)异常，尤其是DMN功能异常可能导致ADHD患者注意力缺陷和多动的内在神经机制之一，给予MPH药物可调节DMN功能连接性来改善注意缺陷症状。

癫痫异常放电活动与神经网络功能紊乱之间也有着重要关联。颞叶癫痫患者DMN大部分区域功能连接度下降，导致癫痫发作时的意识丧失、强直阵挛。Li等[23]通过分析良性癫痫伴中央颞区棘波(BECTS)患儿与癫痫发作和认知缺陷相对应的5个神经网络的功能连接性，探究BECTS患儿语言和认知障碍的原因，结果显示癫痫样放电期间听觉网络(AN)和躯体运动网络(SMN)内的连通性增强，DMN、基底节网络和背侧注意网络(DAN)内的连通性降低，同时伴有ADHD的BECTS患儿相对于不伴有ADHD的BECTS患儿DAN功能连接性下降更明显。上述的影像学改变可能是癫痫共病ADHD的内在神经机制。

2.6 癫痫发作本身及抗癫痫药物对 ADHD的影响 癫痫发作本身能够导致或者加重ADHD。目前研究认为，癫痫起病年龄越早、癫痫发作持续时间越长、发作频率越高、抗癫痫药物治疗时程越长及抗癫痫药物联合应用的种类越多，ADHD的共患率越高。其中，不同的癫痫类型伴发的ADHD的症状不同，额叶癫痫导致执行功能受损，患儿多表现为注意缺陷、多动、冲动等；BECTs患儿则多表现为注意力缺陷、抑制能力下降、视觉注意力涣散、警觉性下降、言语障碍等[24]；失神癫痫患儿存在认知功能障碍，包括视觉注意力缺陷和记忆力受损；Rolando癫痫患儿表现为视觉空间记忆缺损和严重的冲动行为。

抗癫痫药物的使用可能会引起或加重癫痫患儿的ADHD症状。例如传统抗癫痫药物中，苯巴比妥可、苯妥英钠、丙戊酸盐、卡马西平可引起注意力受损和多动等问题，其中巴比妥类最为严重。Christensen 等[25]研究发现产前暴露于丙戊酸钠会增加后代患ADHD的风险，丙戊酸钠还可加重儿童失神性癫痫的注意力缺陷。新型抗癫痫药物中，托吡酯可导致注意力受损、言语功能障碍；加巴喷丁、氨已烯酸可导致多动和攻击行为；拉莫三嗪因抑制大脑皮质放电对注意力和行为也有影响。

3 癫痫共病ADHD的治疗

3.1 ADHD的针对性治疗 在癫痫儿童中识别和针对性的治疗ADHD很重要，但癫痫频繁发作期共病ADHD的患儿以控制癫痫为先。在患儿、家长、老师的共同参与下，达到控制癫痫发作、提高其愈后的目的。目前ADHD的针对性治疗主要包括药物治疗、认知行为及心理干预治疗。药物治疗是ADHD治疗的支柱，行为和心理干预对非常年幼或病情较轻的患儿效果确切，或作为药物的补充治疗，以提高疗效或减少所需剂量[1]。

研究表明，癫痫发作控制良好的儿童可以选用哌甲酯(MPH)或托莫西汀(ATX)控制ADHD症状(I级推荐，A级证据)，二者均能提高患者注意力及执行功能，且不会加重癫痫发作[1，26～29]。MPH作为一种精神兴奋剂，由于其可降低惊厥的阈值而引起关注。Santos等[30]研究首次提出低剂量[0.3～0.6 mg/(kg·d)]MPH对难治性癫痫患者的ADHD症状有效，但与丙戊酸钠联合应用后会使MPH浓度增加，因此临床用药要警惕MPH与抗癫痫药物的相互作用。近年来，多项病例对照研究结果支持MPH在治疗癫痫共病ADHD的有效性和安全性[27，29，31]，适宜剂量的MPH[不超过1.0 mg/(kg·d)]治疗癫痫控制稳定的共病ADHD患儿是安全和有效的，可改善癫痫患儿的ADHD症状，且不加重癫痫发作，亦不引起脑电图的恶化；同时短效的MPH还可以改善癫痫与ADHD共病引发的睡眠障碍[32]。Adams等[27]研究也揭示了MPH在改善成人癫痫患者认知和生活质量方面的有效性和安全性。不过也有研究发现MPH在治疗过程中诱导癫痫加重和脑电图恶化的现象也占有一定的比例[33]。1例有热性惊厥既往史的患者服用MPH治疗时出现癫痫发作，在ADHD药物治疗期间应该警惕有热性惊厥既往史以及痉挛家族史的患者，降低药物诱发癫痫发作的风险[26]。临床医生应当监测MPH给药后的癫痫发作情况，尤其是对于发作不易控制的癫痫患儿。

多项关于ATX治疗癫痫共病ADHD的临床研究表明，ATX作为非兴奋剂治疗共病ADHD的一线药物，可有效改善患儿的ADHD核心症状、功能结局和生活质量，不增加痫性发作的风险，且耐受性良好[6，26，29，34]。此外ATX还可以特异性抑制呼吸骤停(S-IRA)，但不改变听觉刺激诱发的癫痫的易感性，对癫痫猝死(SUDEP)的发生有积极的预防作用[35]。

3.2 抗癫痫治疗 抗癫痫药物(AEDs)要选择可有效控制癫痫发作，且不会引起或加重癫痫患儿ADHD症状的药物，避免使用加重ADHD症状的苯巴比妥、托吡酯、加巴喷丁和苯妥英钠等药物，可选用具有改善ADHD症状的丙戊酸钠、卡马西平和拉莫三嗪、左乙拉西坦等。丙戊酸和左乙拉西坦对癫痫患者治疗效果尤为良好，左乙拉西坦还可以改善癫痫患者认知功能[36]。卡马西平可改善部分癫痫患者的注意力，拉莫三嗪可改善患儿行为和提高注意力，小样本研究发现左乙拉西坦可减少癫痫发作及脑电图异常频率，改善癫痫患者额叶功能，减少部分患者的恐慌和攻击行为，但此结论仍需要大样本研究来证实[37，38]。上述传统AEDs不仅可控制癫痫发作，恢复脑电图正常，对癫痫共病ADHD治疗也有积极作用[39，40]。一些新型AEDs，如卢非酰胺和醋酸艾司利卡西平，也不会加重或者诱导ADHD症状，而吡仑帕奈在高浓度滴定使用时会增加敌意和攻击性事件的发生[40]。

3.3 其他辅助治疗 癫痫共病ADHD时除了合理的药物治疗，相关的非药物治疗也是必不可少的。近期国外研究提出，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)联合托莫西汀或行为疗法相比于单纯的药物治疗或行为治疗可更好地改善患儿的注意缺陷及执行功能[34]；ADHD患儿通过rTMS治疗后血清miRNA-let-7会发生改变，可能为ADHD诊断与治疗提供潜在的生物标志物[41]。rTMS联合AEDs在治疗癫痫方面疗效也是显著的，可改善癫痫患儿的脑电图状况，降低发作频率及不良反应发生率。此外，促酮饮食可以改善癫痫动物模型中的ADHD症状，以及其潜在的抗焦虑作用[42]；在难治性癫痫治疗方面，迷走神经刺激(VNS)和立体定向脑电图(SEEG)作为一种集诊断定位和治疗切除于一身的新型治疗方式，有取代反应性皮质刺激(RNS)治疗的趋势。

综上，癫痫与ADHD都是社会极为关注的重要的公共卫生问题，影响范围广，两者共患更是增加医疗保健成本，给家庭和社会带来极为严重的负担。ADHD与癫痫之间有着共同的病理生理基础，两者为一种双向关系，相互影响。对癫痫患者来说，不仅需要积极控制癫痫发作，更需关注相关共患病，尤其注意共患ADHD，这对于改善癫痫患儿的远期预后尤为重要，给予合理有效性治疗，以改善患者预后和提高生活质量。临床医生需了解癫痫与ADHD之间共同的致病因素，做到对共患疾病的早期识别、早期诊断并进行恰当治疗。