急性脑梗死患者脑微出血与胱抑素C的相关性研究

王佳博，郑连红

随着医学研究的进步，脑微出血已经越来越被医学工作者所认识为一种脑小血管疾病。脑微出血是由脑中的微小血管病变致微量血液向外渗漏、含铁血黄素沉积在小血管四周的亚临床损害。脑微出血可增加急性脑梗死溶栓后出血的风险，因此，识别与脑微出血相关的危险因素是对于临床工作具有重要意义。胱抑素C(cystatin C，Cys C)被认为是最主要的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，它由122个氨基酸构成，是低分子量非糖基化碱性蛋白，相对分子质量为13500，能恒定、持续地表达在所有有核细胞中[1]。在正常生理情况下，Cys C参与调节细胞内外蛋白水解，可以避免细胞遭受到不正常的内源或外源蛋白酶的水解。 以前的研究表明，Cys C是评估肾小球滤过率(GFR)[2，3]、肿瘤侵袭性生长和转移、炎症的发生发展以及心脑血管疾病最敏感的指标之一。近几年来，心脑血管领域的研究者对于Cys C的研究也越来越多。Tang等的研究表明Cys C水平与心肌梗死后心肌细胞恢复具有相关性[4]，Zeng等的临床研究指出，Cys C水平增加，患脑梗死概率也会增加，Cys C也可以预测复发脑梗死的风险[5]。在本研究中，将急性脑梗死患者分为脑微出血组和非脑微出血组，研究脑梗死患者脑微出血与Cys C之间的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 连续纳入2108年～2019年我院就诊的急性脑梗死患者75例，并行核磁及SWI序列检查，其中男性44例，女31例；年龄范围35～84岁，平均年龄(64±9)岁。纳入标准：(1)符合中国脑血管病防治指南(2014)的缺血性卒中诊断标准，发病时间<3 d。(2)患者行头部核磁检查，其中包括T1WI、T2WI、Flair及SWI等序列。并由两名高年资影像科医生及一名临床医师分别阅片诊断脑微出血，如意见不一致时，通过协商得出结论。排除标准：(1)头部核磁表现为出血性脑血管病、脑动脉瘤或血管畸形破裂导致的脑出血患者；(2)其他颅脑外伤，恶性肿瘤，感染性疾病等非血管性原因造成的肢体运动障碍，言语障碍，认知功能障碍者；(3)伴有严重血液系统疾病或内脏疾病者；(4)存在幽闭恐惧症等心里疾病，不能行MRI检查者。

1.2 方法 统计所有入选患者年龄、性别、高血压、糖尿病、高血脂症、吸烟史，化验Cys C，行头部核磁常规序列及磁敏感序列检查，当磁敏感序列上出现圆形或椭圆形质地均匀的信号缺失，直径为2～10 mm，周围边界清楚，无水肿，诊断为脑微出血灶，结合不同序列除外钙化、海绵状血管瘤、血管留空等。

2 结 果

2.1 一般临床资料比较 两组进行比较，性别、高血脂症、糖尿病、吸烟史，差异无统计学意义(P>0.05)。与无脑微出血组比较，脑微出血组的年龄、高血压、Cys C水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 logistic回归分析 将年龄、高血压、Cys C各因素行logistic回归分析，结果显示血清Cys C水平升高是脑微出血发生的独立危险因素(P<0.05，见表2)。

表1 一般临床资料比较

表2 logistic回归分析

3 讨 论

Cys C是1961年初次于脑脊液中发现的一种低分子量非糖基化蛋白，又称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C。在半胱氨酸蛋白酶中，它是一种主要的抑制剂，几乎产生于所有有核细胞中，产量是恒定的，表达不具有组织特异性，并广泛分布于血液、尿液、脑脊液等体液中。在以往的研究中，Cys C可以自由地通过肾小球滤过膜，完全被肾小管重吸收并完全代谢和分解，因此可以灵敏的反映肾小球滤过功能。近年来，Cys C与心脑血管疾病之间的关系也越来越受到神经科学工作者的关注。Sukhova等[6]的研究表明，Cys C可通过降低血管壁细胞外基质的降解来延缓动脉粥样硬化斑块的进展，从而起到抗动脉粥样硬化的作用，延迟血管壁的重塑。杨松等发现，Cys C水平升高可预测颈动脉粥样硬化的发生，并评估其严重程度[7]。高水平 Cys C也与高血压密切相关，Cys C可促进高血压性左心室肥厚的发生和发展[8～10]，Cys C也是急性卒中的独立预测因子，甚至可能与脑梗死大小和脑出血量有关[11，12]，然而Cys C与脑小血管病之间的关系尚待确定。

脑微出血的特点在于由脑中的微血管病变致微量血液渗漏引起的脑实质损害。梯度回波或磁敏感序列显现圆形或椭圆形信号缺失，是脑小血管病变的标志之一。脑内微出血预示着血管出血倾向，对缺血性脑卒中患者的抗血栓治疗以及具体的抗血栓治疗方法具有重要的指导意义。

本研究的结果表明，急性脑梗死患者血清Cys C水平升高是脑微出血的危险因素。通过logistic回归分析排除干扰因素后，发现Cys C水平的增加仍能独立预测脑微出血的发生，这一结果与杨松等[13]的研究结果一致。在韩玉庆等的研究中还发现在出现脑微出血后Cys C水平会逐步升高[14]，有研究表明25%～70%的缺血性卒中患者脑内都有脑微出血[15]，合并脑微出血的脑梗死患者溶栓后有很高的概率发生症状性脑出血，因此通过本结果，Cys C可能成为脑梗死溶栓后脑出血的预测指标之一。然而，本研究的不足之处在于，研究没有进一步划分脑微出血的位置和严重程度。毕竟，深层脑微出血和大脑皮质脑微出血有不同的发病机制。Cys C水平升高和脑微出血的部位不同和严重程度不同，而影响Cys C水平存在差异，这有待于进一步的研究。目前，Cys C在脑微出血中的作用机制尚不清楚。一些研究人员认为，Cys C水平的增加本身会对小血管造成损伤，而这种损伤不依赖于其他因素。而另一项研究发现，Cys C是种关键的内源性神经保护因子，在接受高压氧预处理并成功诱导缺血的野生型大鼠中，内源性Cys C水平明显升高，并且研究证实了Cys C是通过维持缺血后溶酶体膜的完整性来实现神经保护，同时使用基因操作技术，大鼠的Cys C基因被敲除后，脑组织局部缺血损伤加重，再次提示了Cys C是内源性神经保护的重要因子[16]，因此Cys C与脑血管疾病之间的关系相当复杂。本研究表明，Cys C是脑微出血的独立危险因素，但其影响脑微出血的发生发展的确切发病机制需要进一步深入的基础和临床研究进行阐明。