雷贝拉唑在进展性缺血性脑卒中治疗中的价值探讨

罗叶婷，叶 鹏，杨云珠

进展性缺血性脑卒中是急性缺血性脑卒中中常见而严重的临床亚型，约占全部缺血性脑卒中的26%～43%，临床表现为神经功能渐进性恶化，具有较高的死亡率和致残率，其出现提示预后不良可能[1]。针对进展性缺血性脑卒中患者，除特异性的血管内介入治疗及时间窗内的溶栓治疗外，对非心源性脑卒中患者尽早启用抗血小板聚集药物治疗，是现唯一有充分循证医学证据支持且被国内外指南推荐的方案[2]。《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2014》明确指出：发病在24 h内，具有卒中高复发风险(ABCD2 评分≥4 分)的急性非心源性短暂性脑缺血发作(TIA)或轻型缺血性卒中患者[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分 ≤3分]，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21 d，但应严密观察出血风险[3]。遵循这一原则，临床治疗进展性缺血性脑卒中时，双联抗血小板聚集治疗广泛运用，脑卒中再发风险及进展率显著降低[2，4～6]。但随之提升出血风险，尤以消化道出血最重要及最常见[7]。出血本身所致的血液循环低灌注亦是常见的缺血性脑卒中病因，其出现可进一步加速缺血性脑卒中进展、恶化及增加缺血事件的死亡率[8，9]，且出血疾病发生后常需减量甚至停用抗血小板聚集类药物，使得缺血性脑卒中本身也可因减药及停药进一步加重、恶化。为此《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012年)》和《美国ACCF/ACG/AHA2008降低抗血小板药物和NSAIDs的消化道风险专家共识》均推荐服用氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板患者预防性应用质子泵抑制剂(PPI)[10，11]。但氯吡格雷和PPI合用可能会引起两者相互作用，降低氯吡格雷抗血小板聚集作用[12]，故以上专家共识争议广泛。PPI联合氯吡格雷对抗血小板聚集作用影响从而导致心血管事件增加的研究证据不一，尚无明确结论[7]。本研究通过探讨对雷贝拉唑在进展性缺血性脑卒中治疗中的作用拟为临床医疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象 2017～2019年在我院神经内科住院治疗的进展性缺血性脑卒中患者80例。入选标准：(1)发病24 h以内；(2)发病后神经缺损症状及体征进行性加重，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分下降>2分；(3)经头部CT或MRI明确缺血性脑卒中诊断；(4)首次发病[13]。排除标准：(1)有使用双联抗血小板聚集治疗禁忌证；(2)心源性栓塞引起的脑卒中；(3)伴有意识障碍；(4)接受抗凝、溶栓及心血管内介入治疗；(5)发病前已接受抗凝及抗血小板聚集治疗；(6)有严重的心、肝、肾及血液系统疾病；(7)有出血疾病及出血倾向；(8)凝血酶原时间(PT)超过正常值1.5倍；(9)血小板数量低于100×109/L；(10)后循环区域脑卒中。随机分为2组，既观察组和对照组。其中观察组40例，对照组40例。观察组中男22例，女18例，年龄44～82岁[平均(66.10±8.99)岁]，治疗前血小板最大聚集率(MAR)为(60.08±12.49)%；对照组中男21例，女19例，年龄39～85岁[平均(64.65±9.00)岁]，治疗前MAR为(55.12±10.99)%。

两组患者性别、年龄、体重指数、脑卒中危险因素、用药史、入院NIHSS评分、治疗前MRA、C14尿素呼吸实验结果(脑卒中急性期患者不宜行胃镜检查，幽门螺旋杆菌感染是胃溃疡明确及重要的独立危险因素，故选择此项无创检查评估幽门螺旋杆菌感染情况)、CYP2C19基因多态性分型(*1/*1为快代谢型，*1/*2、*1/*3为中代谢型，*2/*2、*2/*3、*3/*3 为慢代谢型)及治疗前MAR等基本资料比较差异均不显著(P>0.05)。具有可比性(见表1)。

1.2 治疗方案 所有患者入院后均予以阿司匹林肠溶片(德国拜耳医药保健有限公司，规格100 mg/片，国药准字J20171021)100 mg/次，1 次/d，清晨空腹时服用，及氯吡格雷(赛诺菲制药有限公司，规格75 mg/片，国药准字J20180029)75 mg/次，1 次/d，21 d后停用氯吡格雷；其他治疗，所有患者均予以瑞舒伐他汀20 mg/次，1次/d，7 d后改为10 mg/次，1 次/d，并酌情予以扩容、吸氧、脑细胞保护、改善脑循环、适当的脱水、降血压、降血糖、防治感染、保持水和电解质平衡、预防深静脉血栓及康复等常规治疗。在此基础上，观察组予以雷贝拉唑肠溶片(江苏豪森药业股份有限公司，规格10 mg/片，国药准字H20020330)10 mg/次，1 次/d。医护人员每日指导入选患者正确服用药物保证100%依从性。

1.3 抗血小板聚集效果评估 采用PL-12血小板分析仪测定血小板聚集功能，该仪器以库尔特原理为基础应用连续血小板计数法，通过观察诱聚剂引起血小板聚集前后全血中血小板数量的改变来评估血小板功能。本研究以MAR做为观测指标评估两组患者抗血小板聚集疗效，并定义接受正规抗血小板聚集治疗后MAR≧50%为抗血小板聚集治疗基本无效[14]。入组患者治疗前、治疗7 d后均予MAR检测。

1.4 疗效评估 治疗90 d后经2名医师电话随访或预约门诊随访对患者进行神经功能缺损及预后评价，量表采用美国国立卫生研究院卒中评分量表(NIHSS)及改良Rankin量表(mRS)。

1.5 上消化道事件 记录治疗期间患者上消化道出血发生情况，于治疗后3 d、7 d、14 d、21 d分别行粪便常规检查，排除肉眼不可见的少量消化道出血。

2 结 果

2.1 两组患者MRA比较 两组患者治疗7 d后的MRA见表2。可以发现，观察组和对照组间MRA差异无统计学意义(P>0.05)，提示雷贝拉唑对氯吡格雷的抗血小板聚集作用无明显影响。

2.2 两组间的疗效比较 两组患者治疗3 m后的预后比较见表3。由此可见，观察组的mRS评分及NIHSS评分均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示雷贝拉唑具有改善进展性缺血性脑卒中患者预后的疗效。

2.3 上消化道出血发生比较 两组患者治疗期间上消化道出血发生比较见表4。由此可见，观察组的上消化道出血事件发生率为2.5%，明显低于对照组的22.5%，差异具有统计学意义(P<0.01)，提示预防性应用氯吡格雷可显著性降低上消化道出血的发生。

2.4 上消化道出血发生的多因素分析 将入选本次研究的80例患者的基本资料及实验室检查结果中有意义的单因素纳入多因素二元Logistic回归分析显示，C14尿素呼吸实验阳性、CYP2C19 *1/*1型基因、高入院NIHSS评分是双抗期间上消化道出血事件发生的独立危险因素(P<0.05)。

表1 两组患者基线资料比较

表2 两组患者抗血小板聚集效果比较

表3 两组患者疗效比较

表4 两组患者上消化道出血发生比较

表5 上消化道出血发生的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

血液凝聚状态及血栓形成是进展性脑卒中发生、发展的重要因素，其过程中血小板的作用尤为显著，血小板通过在病灶血管的动脉粥样硬化斑块破裂处聚集形成血小板栓子，并介导炎症反应，进一步促进卒中的进展[15，16]。因此，早期启动双联抗血小板治疗在进展性脑卒中治疗中显得尤为重要。王拥军教授开展的一项完全在中国进行的随机、双盲、安慰剂对照多中心临床研究—CHANCE研究，再次肯定了阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板聚集治疗方案的显著疗效，并证实接受双抗患者在治疗后的1 y仍可因此获益[17]。值得注意的是，阿司匹林通过抑制TXA2介导的血小板聚集，从而破坏PGE2和PGI2介导的胃粘膜保护机制；而氯吡格雷通过选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与之血小板受体的结合和继发性ADP介导的糖蛋白复合物的活化，进而影响受损胃粘膜的愈合[18]。故随着双联抗血小板临床广泛运用，不可避免的带来了以上消化道出血为著的不良反应。在双抗患者中，上消化道出血通过降低循环血容量及迫使抗血小板聚集治疗方案的终止，参与缺血性脑卒中的进一步发生、发展[7，8]。

预防性应用PPI效果肯定，能显著降低上消化出血事件发生率[19]。然而新近研究表明，PPI是缺血事件发生的独立危险因素[7，20，21]，其促进缺血事件的发生、发展可能通过以下几种机制：PPI抑制二甲基精氨酸水解酶(DDAH)活性，使后者的代谢产物二甲基精氨酸(ADMA)增多，ADMA是一氧化氮合酶(NOS)内源性竞争性抑制剂，其增多使NOS受抑制，从而抑制L-精氨酸代谢为一氧化氮及瓜氨酸，一氧化氮的减少进而减弱血管舒张功能；另外，一些研究认为PPI可影响血液动力学改变或导致如维生素B12等营养成分吸收障碍，进而增加缺血事件的发生[22～24]。再者，体外试验和早期临床回顾性研究也表明，PPI通过与氯吡格雷竞争性抑制细胞色素p450同工酶CYP2C19，可减弱氯吡格雷的抗血小板聚集功能[7]。因此，PPI联合氯吡格雷在缺血性疾病中的应用价值尚无明确结论[7]。

雷贝拉唑与传统PPI不同，它主要通过非酶降解而不依赖细胞色素P450酶，虽其代谢产物硫醚复合物对CYP2C19有抑制作用，但被认为是与氯吡格雷相互影响较小的PPI种类之一[7]。通过此次研究发现，雷贝拉唑对阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板聚集治疗后的血小板最大聚集率无明显影响(P>0.05)。另外值得关注的是，在应用双联抗血小板聚集药物的进展性脑卒中患者中预防性的应用雷贝拉唑可以提升患者预后水平(P<0.05)，可能与明显减少上消化道出血事件发生率相关(P<0.01)。减少上消化道出血事件，有利于双联抗血小板聚集治疗方案的全程完成率，并能提高患者长期服用抗血小板聚集治疗的依从性，对于脑卒中二级预防具有深远影响。对于需长期使用抗血小板聚集药物的患者，《2016年抗栓治疗消化道损伤中国专家建议》明确推荐常规行内镜下检查评估相关出血风险以决定是否需预防性应用PPI[7]。然而，对于正在使用双联抗栓药物脑卒中急性期患者相关指南并不推荐常规行消化道内镜检查[25]。结合本次研究结果，C14尿素呼吸实验阳性是双抗期间上消化道出血事件发生的独立危险因素，且一些既往研究同样肯定了幽门螺旋杆菌感染与抗血小板聚集治疗后上消化道出血事件发生的紧密联系[26]。因此，对于需要双联抗血小板聚集治疗的急性缺血性脑卒中患者完善C14尿素呼吸实验可能是必要的。同时本次研究结果发现，CYP2C19*1/*1型基因、高入院NIHSS评分同样为双抗期间上消化道出血事件发生的独立危险因素，因此有理由认为，对于急性缺血性脑卒中患者除常规完善NIHSS评分的同时，明确CYP2C19基因多态性分型不但有利于精准制定抗血小板聚集治疗方案，同样有利于抗栓相关的出血事件的预防[27]。

综上，雷贝拉唑对于氯吡格雷的抗血小板聚集治疗效果无明显影响。对于使用氯吡格雷联合阿司匹林治疗的进展性缺血性脑卒中患者，合用雷贝拉唑有利于预防上消化道出血事件发生、改善患者预后。特别是对于有幽门螺旋杆菌感染、CYP2C19 *1/*1型基因、高入院NIHSS评分等多重危险因素的患者，预防性应用雷贝拉唑可能是必要的。本研究纳入病例数有限，既往其他研究发现，对于双抗患者，年龄、吸烟史同样也是值得关注的上消化道出血事件的危险因素[26]，在今后的研究中我们将进一步明确。