胆汁酸在代谢控制中的作用研究进展

孙林 林以宁（通讯作者）

(中国药科大学中药制剂教研室 南京 210039)

胆汁酸是胆汁的主要成分，主要由胆固醇在肝脏中合成。经典途径和替代途径是胆汁酸的两条不同合成途径。经典途径起始于胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)催化的反应，经过多种酶的催化作用，最终将胆固醇转化为胆酸和鹅去氧胆酸；而替代途径由CYP27A1起始催化，产物为鹅去氧胆酸。胆汁酸通过肠肝循环作用可以让有限的胆汁酸更大程度地发挥其作用。此外，胆汁酸还可以作为信号分子，能够通过不同的受体，如法尼酯衍生物X受体(FXR)、膜受体G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)等调节自身代谢平衡，并影响糖、脂肪和能量的代谢。本文对胆汁酸参与糖、脂及能量代谢研究进展进行综述。

1.胆汁酸与糖代谢

胆汁酸可以通过多种途径参与葡萄糖的代谢。研究表明，FXR的表达受血糖变化的调节，糖尿病大鼠模型中FXR在肝脏中表达显著降低[1]。FXR和葡萄糖之间的这种联系实际上是双向的，胰岛素能抑制CYP7A1的表达，促使胆汁酸的合成减少；而葡萄糖能激活CYP7A1，促进了胆汁酸的合成。据报道，FXR参与调控磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)和果糖-1，6-二磷酸酶(FBP)等合成葡萄糖的基因，研究发现激活FXR后可以诱导PEPCK的表达，增加葡萄糖的输出［2］。通过胆酸干预后的野生型小鼠，降低PPAR-1α、PEPCK和G-6-Pase表达，增强糖异生作用，降低机体血糖，而缺失FXR或SHP的小鼠无上述表现，提示胆汁酸可能是通过FXR-SHP轴参与糖代谢。

胆汁酸也可以是通过激活TGR5参与糖代谢。在胃肠道中，通过胆汁酸激活TGR5后，可保护肠黏膜屏障功能，减少炎症的发生，促进肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。用餐后，GLP-1通过激活GLP-1受体(GLP-1R)刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而改善胰岛素抵抗。GLP-1R主要定位于胰岛的β细胞中，但其在α细胞和D细胞中也有表达，GLP-1R的活化抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，也可以增加D细胞的生长抑素分泌，从而减少肝脏中葡萄糖的内源性产生［3］。

2.胆汁酸与脂代谢

胆汁酸可通过不同的机制调节三酰甘油的代谢，包括胆汁酸介导的FXR的活化和TGR5的调节作用。FXR通过SHP抑制甾醇调节因子结合蛋白1c(Srebp-1c)及其靶基因乙酰辅酶A合成酶(AceCs)、苹果酸酶(ME)和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(Scd-1)的表达，从而减少肝脏三酰甘油合成，促进其清除[4]。这一发现与报道高脂喂养FXR缺失小鼠的结果一致，其三酰甘油和极低密度脂蛋白（VLDL）的水平显著高于对照组。胆汁酸可能还通过介导TGR5来调节脂质代谢。据报道，TGR5敲除的小鼠在高脂喂养8个周后，肝脏三酰甘油水平明显升高并导致脂肪肝的发生，而给予TGR5激动剂6α-乙基-23(S)-甲基胆酸(INT-777)后能显著降低三酰甘油水平［5］。这些都表明胆汁酸具有调节脂质代谢的作用。

3.胆汁酸与能量代谢

胆汁酸作为信号分子参与代谢和能量平衡的调控。研究发现，给予胆汁酸可预防和逆转小鼠高脂饮食引起的肥胖。小鼠棕脂肪细胞和人类骨骼肌细胞经胆汁酸处理后，发现碘甲腺原氨酸脱碘酶Ⅱ(DIO2)活性增加，氧气消耗增多；在分子水平上，胆汁酸激活TGR5诱导DIO2的表达，DIO2可以使甲状腺素(T4)脱碘转变为活性更强的三碘甲状腺原氨酸(T3)，促进能量消耗[6]。既往研究同样表明，TGR5结合胆汁酸后释放腺苷酸环化酶Gα蛋白，使环磷酸腺苷含量升高，进而激活蛋白激酶A，从而显著降低高脂饮食小鼠的体重。说明，TGR5主要是通过增加能量消耗对体重产生影响，而并不是通过减少热量的摄取。

4.总结与展望

近年来，对胆汁酸合成、转运与代谢方面的研究在不断深入，极大地促进了我们对胆汁酸的合成，肝病的发病机制以及代谢综合征的认识。目前，以高血压、脂肪肝、糖尿病为主要临床表现的代谢综合征已成为一种世界公认的亟待解决的慢性病和公共卫生问题。胆汁酸及其多种靶点受体可能成为治疗代谢相关性疾病的新方向。