尿微量白蛋白在心脑血管疾病诊治中的研究进展

李肖楠，孙 威，王越晖

(吉林大学第一医院 老年病科，吉林 长春130021)

尿微量白蛋白(MAU)反映了肾脏血管内皮细胞功能，早期可评价肾脏功能，尿白蛋白水平增加也会增加全因死亡和心血管死亡的风险，因此，尿微量白蛋白不仅是肾衰的预测因子，也是独立的全因死亡和心脑血管死亡率的预测因子[1]。

MAU与器官损伤相关，与多种疾病更是密切相关，如高血压、糖尿病和代谢综合征等，因此，在一定程度上解释了MAU可增加心血管疾病的患病风险并影响其临床预后。但MAU与心脑血管疾病风险之间关联的确切病理生理机制仍有待阐明，研究患者MAU变化情况，不仅可使临床医生客观评估患者的肾脏功能，更有助于医生客观地评估患者的绝对心脑血管危险。我国的MAU检出率很高，了解尿微量白蛋白的相关知识并探讨其与心脑血管病危险因素的关系，对心脑血管疾病的早期防治具有重要意义。

1 尿微量白蛋白(MAU)

尿微量白蛋白最初是应用放射免疫分析技术检测1型糖尿病患者的尿液，发现非常低的白蛋白浓度，远低于通常使用方法的检测阈值，进而提出这个概念[2]。20世纪80年代，Svendsen[3]将MAU描述为低于标准试纸条检测限的白蛋白尿，使用敏感免疫学方法可以检出，对糖尿病患者的蛋白尿水平有高度的预测作用。

白蛋白属于中分子量蛋白质，带有大量负电荷，不易通过正常肾小球的电荷屏障和孔径屏障。当遇到一些生理或病理因素影响时，这种屏障作用就会破坏，导致肾小球滤过或肾小管的重吸收功能受损，从而出现白蛋白尿。24小时尿蛋白排泄量(UAE)是诊断尿微量白蛋白的金标准，其值在30-300 mg之间称为尿微量白蛋白[4]。由于24 h尿留取不方便,用早起后第1次尿液来检测尿白蛋白浓度，同时测量尿肌酐的浓度，计算尿白蛋白/尿肌酐比值(UACR),比值的范围是30-300 mg/mmol，在尿微量白蛋白浓度截点为30 mg/mmol时,即可诊断MAU[4,5]。

近年来，MAU作为心脑血管疾病一种预后标志得到了越来越多的关注[1]。前瞻性研究发现，尿白蛋白排泄水平远低于目前的微量白蛋白尿阈值(低水平的蛋白尿)也会增加患心血管疾病和全因死亡率的风险[6]。

2 MAU和心脑血管危险因素

研究表明，MAU与多种心脑血管危险因素密切相关，如高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症和代谢综合征[4,5,7,8]。正因为MAU与这些因素的相关性，MAU被做为心血管疾病风险的综合指标。

研究表明血压与24 h尿白蛋白量具有明显的相关性[4]。而且血压与白蛋白尿的关系是相对连续和分级的，血压值与白蛋白尿的关联更为紧密，在一组超过300名未接受治疗的高血压患者中，研究发现24 h收缩压的平均真实变异性与尿微量白蛋白存在密切的关系，即使考虑到24 h收缩期血压的平均水平和其他潜在混杂因素的影响，血压值与白蛋白尿的关联有所减弱，但仍然是显著的[9,10]。

正常范围内的24 h尿蛋白量与代谢综合征发病存在量效关系，24 h尿蛋白量增加是代谢综合征的独立危险因素[4]。同时MAU与糖尿病患者的长期预后密切相关[7,8]，胰岛素抵抗与MAU相关，空腹胰岛素水平升高是胰岛素抵抗的早期临床表现，空腹胰岛素水平的升高与MAU的进展密切相关[11]。

荟萃分析发现，吸烟可能是成人2型糖尿病患者发生MAU的一个重要危险因素[12]。对于新诊断的2型糖尿病患者，戒烟可改善代谢参数，降低血压，减少MAU，并通过改善MAU进而延缓慢性肾脏疾病的进展[7]。MAU不仅与血糖、血压、代谢综合征、吸烟等存在相关，MAU与炎症标记物有关，如C反应蛋白[13]，以及一些血管内皮损伤和功能障碍的标志物，包括血管生成素、内皮素-1、血管内皮生长因子-A及活化蛋白C系统等都存在相关[14]，说明MAU受多种病理因素影响，进而影响疾病的进程。

3 MAU与器官损伤

MAU是早期肾脏损害的标志，反映了广泛的血管损伤、促炎性状态以及相伴的内皮功能障碍，而随着高血压的进展，MAU和左室质量随着血压水平的恶化而增加，因此MAU与多种心脏疾病有关，包括左心室(LV)肥大和功能障碍、心电图异常和动脉粥样硬化等。由于MAU与左室质量指数的正相关，早期筛查MAU对高血压并发症及和左室肥大的管理具有很重要的作用[15]。研究发现增加的左心室质量指数与MAU和心脏变化有关，MAU与患者心脏舒张功能相关[16]。尽管MAU与心衰密切相关，但目前的研究尚不能明确MAU与射血分数降低性心衰的关系[17]。

此外，MAU与各种心电图异常(心律失常、室内传导缺陷、心室复极化变化和左轴偏移)之间的重要且独立的联系[18]。一项前瞻性的双中心研究显示，与没有MAU的患者相比，无症状的、既往无冠心病、有MAU的患者具有更高的冠状动脉粥样硬化的患病率、严重程度，以及全因死亡率，经过共存风险因素校正后，MAU是梗阻性冠心病(CCTA测量)和所有原因死亡率的独立预测因子，此研究表明MAU对于识别2型糖尿病的无症状心血管病患者具有重要的预后意义[19]。

MAU与高血压患者颈动脉斑块及内皮功能之间也存在相关性，MAU可加重颈动脉内皮功能障碍，在高血压及颈动脉斑块的进程中发挥了重要作用[20]。在大量的高血压患者和没有慢性肾功能不全的人群中发现，与正常的白蛋白尿相比，在微量白蛋白尿患者中，颈动脉内膜厚度更为严重[21]。

4 MAU作为心脑血管疾病发病率和死亡率的预测因素

MAU是糖尿病肾病和心血管疾病的发生风险增加的早期征兆，而MAU作为心血管事件和总死亡率的预测值可以推广到非糖尿病患者和高血压患者[6]。研究发现MAU患者的全因死亡率显著高于无MAU的患者(P=0.017)。此外，MAU的存在与全因死亡率增加的风险相关。即使校正年龄、性别和高血压之后，MAU的存在仍是全因死亡率的独立预测因子[19]。同时研究发现，在波多黎各人中，MAU与心血管疾病有很强的相关性(2.5倍)，MAU是心血管疾病的独立和强有力的预测因子[22]。

MAU和脑血管事件之间具有的独立关系，MAU患者发生急性缺血性卒中的风险更高，MAU与入院时出现严重的神经缺陷和出院时严重的功能障碍密切相关，且急性期MAU的变化是预后不良的独立预测因子[23]。尿白蛋白排泄升高可预测心血管疾病、中风和死亡率。TIA或轻微中风后，较高的尿微量白蛋白/肌酐比值预测复发事件和显着的颈内动脉狭窄[24]，MAU可能加重动脉功能障碍，并在高血压患者的动脉内皮功能中发挥作用[20]。即使在调节基线NIHSS评分和其它风险因素之后，尿微量白蛋白也和早期神经恶化存在关系，表明早期神经恶化和尿微量白蛋白具有共同的基本病理过程[25]。MAU和认知障碍可被认为是微血管疾病的表现。在年龄较大(60岁)的外周动脉疾病患者中，高水平的尿白蛋白排泄与认知功能呈负相关(DSST评分)。在老年2型糖尿病患者(70岁)中，经过1.6年的随访，使用MMSE评分和IQCODE评分，微量白蛋白尿是认知功能下降的危险因素。尽管肾功能障碍与认知障碍之间的联系是有争议的[24]，MAU与认知障碍的发生仍有显著的相关性[26]。

MAU与多种传统和非传统心脑血管危险因素密切相关，而且与各种临床前器官损害密切相关。在多变量分析中考虑了所有这些危险因素，因此，确切的病理生理机制解释MAU和心脑血管疾病之间的关联仍然不完全理解。最有可能的是拥有一个共同的病理生理过程-内皮功能障碍，广泛的内皮功能障碍在动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要的作用，并加速动脉粥样硬化[27]，并且MAU已经反复显示伴随着各种内皮细胞功能标志物的异常[13,14]。MAU，作为内皮功能障碍的标志物，与心脑血管死亡风险独立相关。因此，需要进一步研究MAU与心脑血管风险之间的联系的本质。

5 尿微量白蛋白作为治疗靶点

一项西班牙的单中心研究包括2835名患者显示，在中位随访4.7年期间，或从一开始就持续MAU的患者，其事件发生率显著高于保留正常白蛋白尿的患者[28]。研究表明，白蛋白尿的显著减少与心肌梗死和中风的风险降低有关[29]，因此，如果临床上的治疗以尿微量白蛋白作为治疗的一个靶点，可能对多种疾病都起到辅助的作用。

6 结论

MAU与心脑血管疾病及其危险因素均存在密切的关系，并且MAU对于心脑血管疾病的死亡率与远期预后也存在这一定的指导作用，绝大多数的研究和荟萃分析表明，减少MAU可以改善心脑血管的预后，对于一些临床上存在MAU异常的患者进行相关研究，可以使临床医生更好地评估心脑血管疾病，在治疗策略上可以评估风险并做出更正确的决定。