CYP2D6 基因多态性对临床常用药物的作用

李娟 裘福荣

细胞色素P450( CYP)是体内参与药物生物转化的主要酶系, 在某些内源性、外源性物质代谢过程中发挥着重要作用［1,2］。CYP2D6 是CYP450 家族中的重要成员, 主要分布在肝脏、小肠和脑组织中。虽然仅占肝脏 CYP450 酶蛋白总量的4%, 但可代谢约30%临床常用药物［3］。CYP2D6 参与代谢的药物主要有：抗精神病药、抗抑郁药、止吐药、抗组胺药、镇痛药、抗癌药、抗心律失常药等。本文就CYP2D6 的基因多态性对以上临床常用药物的作用作一综述。

1 CYP2D6 的基因多态性

CYP2D6 具有100 多种等位基因变异［4］。CYP2D6 等位基因存在着地域和种族多样性, 且不同的等位基因出现的频率也存在显著性差异。等位基因的分组一般按照以下最常见的方法：正常功能组(如CYP2D6*1 和*2)、低功能组(如CYP2D6*9、*10、*17 和*41)以及非功能组(如CYP2D6*3～*6)［5,6］。等位基因的变异产生了不同的代谢型：超快代谢型(ultra-rapid metabolizer, UM)、强代谢型(extensive metabolizer, EM)、中代谢型(intermediate metabolizer, IM)和弱代谢型(poor metabolizer, PM)［7］。在高加索人中, 非功能性组的等位基因持续频率较高, 最常见的有CYP2D6*3、*4、*5, 其中CYP2D6*3、*4 是高加索人PM 突变的常见形式。而非洲人和非裔美国的这种基因突变发生率相对较低, 大约为6%～7%［8,9］。低功能性CYP2D6 等位基因中亚洲人占据主要地位, 其中CYP2D6*10 在东方人群中出现的频率 ＞50%［10,11］。而功能性等位基因中, 高加索人占71%, 最常见的是CYP2D6*2。

2 CYP2D6 基因多态性在临床常用药物中的作用

2.1 抗精神病药

2.1.1 氟哌啶醇 氟哌啶醇在人体内主要代谢酶为CYP2D6 和CYP3A4, 有研究证明氟哌啶醇的代谢及治疗效果与CYP2D6 基因多态性成相关性。Brockmoller 等［12］研究发现, 服用氟哌啶醇精神病患者体内的浓度及清除率与CYP2D6活性基因的个数间有显著的相关性。Someya 等［13］研究发现, 携带CYP2D6*5 等位基因的患者其体内氟哌啶醇及还原型浓度显著高于不含*5 等位基因者；而在剂量＜10 mg/d的患者中带CYP2D6*10 基因者氟哌啶醇浓度显著高于未带CYP2D6*10 基因患者(P＜0.05)。

2.1.2 阿立哌唑 阿立哌唑在肝脏中的主要代谢酶是CYP2D6 和CYP3A4。张璇等［14］对精神分裂症患者给予阿立哌唑为期4 周的治疗并发现, 3 种不同的基因型(C/C 型、 C/T 型、T/T 型)在第4 周末时阿立哌唑疗效比较差异有统计学意义(P＜0.05)。从高到低的顺序依次为C/C 型、C/T 型、T/T 型, 说明CYP2D 6 exon I C/T188 基因多态性可影响阿立哌唑的血药浓度及临床疗效。王国盛等［15］则发现CYP2D6 exon I C/T100 基因多态性可在治疗初期影响临床治疗效果, 时间延长, 基因多态性可能不是影响临床疗效的主要因素。

2.1.3 利培酮 Chavan 等［16］近期研究了CYP2D6 基因多态性对利培酮血药浓度的影响。每周增加1 mg 利培酮, 连续给药12 周后发现, CYP2D6*4 等位基因的数目在第6 周时影响利培酮和9-羟基利培酮, 但是12 周时未发现。而对于CYP2D6*10 给药12 周后其突变基因的数目影响给药剂量和血药浓度之间的关系以及活性基团, 因此CYP2D6*10 基因多态性影响利培酮的血药浓度。

2.2 抗抑郁药

2.2.1 三环类抗抑郁药 一些三环类抗抑郁药的治疗窗很窄, 在治疗浓度时会同时产生明显的副作用, 尤其当患者超剂量用药时, 阿米替林及其代谢物去甲替林经2D6 代谢为E-10-羟基阿米替林和E-10-羟基去甲替林［17］。其羟基化具有立体选择性, 主要形成R-E-10-羟基去甲替林［18］。在抑制去甲肾上腺素重吸收的作用上, R-E-10-羟基去甲替林是去甲替林的将近一半, 同时大大降低了抗胆碱作用［19］。

一项对日本抑郁患者的研究中发现, CYP2D6 突变等位基因数目影响去甲替林及去甲替林与其活性代谢物10-羟基去甲替林的比值。这些等位基因会降低酶活性(e.g. CYP2D6*10)［20］。Weng 等［21］在一项针对中国汉族人的相关研究中发现, 和野生型CYP2D6 的基因相比, 所有的突变基因都降低阿米替林清除率。

2.2.2 选择性5-HT 再摄取抑制剂 帕罗西汀在人体内经过CYP2D6 代谢酶代谢, 个体之间的药代动力学参数差异较大［22］。临床研究已经证实了CYP2D6 基因表现型对帕罗西汀血药浓度的影响。周霖等［23］对48 位健康受试者的研究发现, CYP2D6* 10 突变等位基因可减慢甲磺酸帕罗西汀在河南汉族健康人群体内的代谢。王蒙等［24］研究CYP2D6 基因多态性对帕罗西汀在人体内代谢的影响, 结果表明CYP2D6基因多态性可影响帕罗西汀在健康人体中的代谢。

2.3 止吐药 昂旦司琼、托烷司琼等是5-HT3受体拮抗剂, CYP2D6 参与上述药物的部分代谢。洪飚等［25］研究发现, CYP2D6*10 基因多态性影响托烷司琼术后止吐的效果。与野生型纯合子(wt /wt)和杂合子(m/wt)两类患者相比, 突变纯合子(m/m)患者恶心呕吐发生率低。Kaiser 等［26］研究发现, 和其他基因型相比, PM 血清中的托烷司琼的浓度较高。与EM相比, UM 基因型的血药浓度不变或轻微降低, 恶心程度相似, 同时止吐效果明显降低。Niewiński 等［27］利用CYP2D6基因型检测提高术后昂旦司琼的止吐效果时发现, 在给甲状腺肿患者切除术后, CYP2D6 的EM 和UM 恶心和呕吐的发生频率与IM 和PM 相比差异有统计学意义(P＜0. 02)。所以临床上在用昂旦司琼治疗术后恶心呕吐前进行基因分型是可行的。

2.4 抗组胺药 氯雷他定在人体内大部分被CYP3A4 代谢, 一小部分被CYP2D6 代谢为活性代谢物地氯雷他定［28］。地氯雷他定的血药浓度比较低, 在体内被代谢为一些羟基化代谢物, 这些物质最终葡萄糖醛酸化而排出体外［29］。

一批健康的中国受试者在单次口服给药20 mg 氯雷他定后, CYP2D6*10 纯合子等位基因, CYP2D6*10 杂合子等位基因和CYP2D6*1 野生型基因的体内消除率分别是7.17、11.06 和14.59 L/(h·kg)［30］。质谱法(MS)测定的地氯雷他定的药时曲线下面积(AUC)值高于氯雷他定的AUC 值, 分别为1.55、2.47 和3.32。尽管CYP2D6*10 等位基因增加1 个或2 个的受试者体内有增加地氯雷他定的血药浓度的趋势。但是这三组中地氯雷他定的血药浓度比较差异无统计学意义(P＜0.05)。因此CYP2D6 基因多态性对于氯雷他定的疗效和副作用的影响还是要有待于进一步确定。

2.5 镇痛药 可待因、曲马多等阿片类药物的代谢物具有药理活性, 母药是其前体药物。可待因在体内是通过CYP2D6 代谢为吗啡而发挥镇痛作用［31］。其镇痛效果与CYP2D6 基因多态性有有关。Koren 等［32］报道过1 例正在被哺乳的新生儿死亡案例, 致死原因就是因为UM 基因型的患者服用可待因而致奶水中的吗啡含量过高而导致中枢神经系统(CNS)的毒副作用。另一例新生儿死亡案例的发生也是由于患者为子宫内膜异位症(EMs)［33］。因此正在哺乳的患者应该避免选择可待因作为止咳或镇痛药, 而是选择一些非CYP2D6 底物的药物。与可待因相似, 曲马多在体内也是转化为活性代谢物而发挥长效止痛效果, 但是携带有增强基因或正常功能基因的CYP2D6 基因型, 活性代谢物血药浓度增高而出现较严重的肝毒性［34］。因此, 在给患者使用止痛药前先进行CYP2D6 基因筛选, 可以避免不良反应的发生, 减少毒副作用。

2.6 抗癌药 雌激素受体( estrogen receptor, ER) 阳性的乳腺癌患者占所有乳腺癌的60%～70%［35］。他莫昔芬(TAM)为人工合成的抗雌激素药物, 用于ER 阳性乳腺癌患者治疗, 其是一种前体药物, 在体内与ER 亲和力低, 经CYP2D6 代谢为两种活性物质：4-羟基-N-去甲基他莫昔芬(endoxifen)和4-羟基他莫昔芬(初级产物中所占比例＜10%)［36］。与4-羟基他莫昔芬相比, endoxifen 在他莫昔芬抗癌作用上起到更重要的作用, 其稳态时的血药浓度高于前者的5～10 倍［37］。

携带缺失或低活性的CYP2D6 基因或者与正在服用CYP2D6 抑制剂的的女性患者在接受TAM 治疗时, 其体内的endoxifen 显著性降低［36,37］。Goetz 等［38］发现了CYP2D6基因型不同, TAM 的代谢存在差异。胡芳等［39］的研究说明CYP2D6*10/*10 基因型患者在用TAM 治疗后体内血药浓度较低、复发率及死亡率较高。

2.7 抗心律失常药物 抗心律失常药物的治疗指数较窄, 普罗帕酮、美西律、奎尼丁等都由CYP2D6 酶代谢, 因而对那些慢代谢者易出现因血药浓度过高而出现的毒副作用。

普罗帕酮的主要代谢产物是由CYP2D6 催化生成的5-羟基普罗帕酮(5-OHP)和N-去丙基普罗帕酮(N-DPP)。5-OHP 和N-DPP 都具有抗心律失常作用且5-OHP 的活性与普罗帕酮相当, 而N-DPP 的活性未知［40］。5-OHP 具有立体选择性, R-对映体的代谢比S-对映体的代谢速度快。一项针对中国汉族健康受试者的研究表明, CYP2D6*10/*10 者其体内S-对映体的AUC 为CYP2D6*1/*1 者或CYP2D6*1/*10者的1.5～2 倍, 而两个对映体的清除率仅为后两者的50% (P＜0.05)［41］。因此CYP2D6*10B 患者在服用普罗帕酮时, 应监测血药浓度, 避免不良反应的发生率。

3 小结

CYP2D6 的基因多态性是个体对药物的代谢产生差异的分子基础, 可以影响药物相互作用、药物效应及毒副作用；同时, CYP2D6 的致病机理也引起研究领域的重视。由于大多数的研究都是针对单一剂量和血药浓度达到稳态时的研究, 而且CYP2D6 基因多态性的检测没有列入常规临床检查, 所以, 根据CYP2D6 基因型来指导临床用药还需要更多的研究支持。