哌甲酯滥用现状及预防策略

彭澎，唐晓欢，邓媛，张从斌，段春梅

（云南省药物依赖防治研究所，昆明 650228）

兴奋剂类处方药是指兴奋中枢神经系统，提高中枢系统功能活动，连续使用能产生躯体及心理依赖性的一类处方药。近年来，欧美国家兴奋剂类处方药的滥用越来越多地受到关注，反观国内，兴奋剂类处方药的滥用却没有得到应有的重视。本文重点探讨兴奋剂类处方药中较为常用的哌甲酯在临床中的应用、滥用现状、滥用原因、相关危害以及预防策略。

1.哌甲酯的药理作用及不良反应

1.1 药理作用

哌甲酯（methylphenidate，BA4311，利他林）属于中枢神经兴奋剂，是目前治疗注意力缺陷多动障碍(attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD)的主要推荐药物之一，化学名称为α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐。哌甲酯为多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，能够拮抗5-羟色胺1受体，并使囊泡单胺转运蛋白（VMAT—2）重新分布[1]。它通过促进儿茶酚胺（CA）、多巴胺（DA）等神经递质的释放，并抑制其再摄取或抑制单胺氧化酶的活性来增加细胞外多巴胺和去甲肾上腺素的浓度，从而兴奋那些控制注意、觉醒度的脑区，包括网状结构、边缘系统、丘脑、基底节等相关区域[2]。除此之外，哌甲酯还可以增强皮质锥体神经元的兴奋性，增强皮质整体的活动，从而达到治疗效果。其作用时间为1～3小时，随着血药浓度的提高，患者的行为问题逐渐得到改善。

1.2 不良反应

哌甲酯的不良反应体现在对中枢神经系统方面的影响，静坐不能、易怒、运动障碍（抽搐）、兴奋、失眠、嗜睡、困倦/疲劳、头晕、抑郁、情绪不稳定、磨牙症、性欲障碍、定向障碍、幻觉，甚至躁狂，还有不可忽视的成瘾性[4-5]。对眼睛的影响表现为视力模糊和眼干。可导致消化系统的不良反应，比如食欲不振、腹痛、恶心呕吐、口干[4]。还可导致心血管系统方面的损害，心悸、心率增快、血压升高、雷诺现象（手脚的血流量减少），过量使用则会导致罹患心血管疾病和精神疾病[4-5]。更有大量的研究指出青少年长期服用哌甲酯会导致生长速度减慢，影响身体的生长发育[5]。其他方面的不良反应包括多汗症（出汗增多）[37]、过敏（包括皮疹和荨麻疹、发热）[36]、少数可引起胸痛[37]。

2.哌甲酯在国外的应用现状

数十年来，哌甲酯一直被广泛用于治疗ADHD和嗜睡症[42]。自2000年以来，越来越多地被用于治疗儿童及成年人的ADHD。研究显示，成年人ADHD的发病率大概为1%～7%[7]，而全球儿童中ADHD的发病率为5%～10%[34]。在2002至2012年之间，18岁以下人群的ADHD治疗用药增长了46%，而在美国，有超过150万成年人和超过270万名美国儿童在服用用于治疗ADHD的处方药，并且这些数字每年还在不断增加[4]。Sudha R Raman等人在2001年至2015年间对亚洲、澳洲、北美洲、北欧和西欧的13个国家进行了多中心大样本调查，研究表明，随着时间的推移，所有国家和地区的儿童（3～18岁）ADHD治疗药物使用率都在增加，而且每年的数量还在不断上升，其中北美地区的使用率是最高的，而哌甲酯是大多数国家治疗ADHD的常用药物[39]。在澳大利亚，哌甲酯是25岁以下人群治疗ADHD最为常用的药物[38]，Jonathan Brett等人的调查显示，澳大利亚ADHD治疗药物的使用率由2007 年的11%上升到了2015年的12.1%[28]。超范围使用和滥用哌甲酯已被欧美有关药物监测机构所重视，早在2009年，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）就对在欧洲使用哌甲酯的情况做过调查，发现欧洲国家使用哌甲酯等苯丙胺类兴奋剂处方药的情况呈逐年上升的趋势[4]。

另有研究对于儿童甚至6岁以下幼儿以及成年人长期服用此药的有效性和安全性提出了质疑[5-6]。虽然一些国际临床治疗指南推荐将哌甲酯作为双相情感障碍的二三线辅助用药[16-17]，同时也用于治疗帕金森病，但缺乏足够的研究证据来证实其疗效和安全性[18]。有来自北欧的前瞻性研究显示，对于ADHD的疾病诊断以及哌甲酯在长期疗效和安全性方面仍存在不确定性[12-14]。

3.哌甲酯在国内的应用现状

在我国，哌甲酯是治疗ADHD的一线用药，也用于治疗发作性睡病，除此之外，哌甲酯在临床上还用做治疗小儿遗尿症、颅脑损伤性呃逆、上腹部手术后的顽固性呃逆、椎管内麻醉寒战。哌甲酯与利多卡因合用可增强利多卡因硬膜外麻醉的镇痛效果，静脉滴注用于解救安定中毒和安坦中毒，治疗慢性阻塞性肺病患者吸气肌功能减退等其他疾病[2,19]。

研究显示，我国儿童ADHD的发病率是7.25%[3]。目前，我国没有服用哌甲酯治疗ADHD人数的调查。ADHD为慢性疾病，需要长期服药，而无论是对儿童还是其他年龄段的人群，我国均缺乏长期使用哌甲酯安全性、用药累积剂量的相关临床研究。

4.哌甲酯的滥用现状

4.1.国外的滥用现状

多项研究表明，学生们在校期间以提高学习成绩为目的使用哌甲酯等苯丙胺类兴奋剂处方药已经成为全球众多国家的一个日益严重的问题[4，9，10，26，40，41，43]。随着青少年非医疗目的使用苯丙胺类兴奋剂处方药人数的增多，使用哌甲酯导致的心理行为问题越来越受到国际社会的关注。研究发现，哌甲酯等兴奋剂滥用的发生率大约在13%～23%之间，平均约为17%[4]。一项来自法国的Pauly V等人的药物流行病学调查研究显示，在2010年至2013年间，法国乃至全球范围内哌甲酯的使用量均显著增加，25～49岁这一年龄段的人群使用哌甲酯更多的是用于ADHD或嗜睡症以外的用途，极有可能被滥用[9]。而2017年在意大利北部地区做的一项调查研究发现，有11.3%的大学生报告自己有过非医疗目的使用兴奋剂类处方药的经历[35]。早在2003年的一项调查就揭示了美国高中生中有2.3%的人在过去一年中使用过哌甲酯，这些人当中有1.9%的人用过甲基苯丙胺[47]，哌甲酯滥用伴随其他物质的滥用已初现端倪。Jon E.Grant等人曾对美国中西部地区的大学进行了大样本随机抽样调查，有6.7%的调查对象报道最近使用过哌甲酯等兴奋剂类处方药，另外5.8%的人报道曾经在过去的一年里非医疗目的使用过此类物质，非医疗目的使用兴奋剂类处方药多伴有饮酒、抽烟或其他物质滥用问题[10]。而滥用者所用的哌甲酯几乎都是由身边被诊断为ADHD的朋友所提供的[26]。但是由于缺乏对兴奋剂类处方药滥用的诊断标准以及衡量其滥用的有效测评工具，致使对调查结果进行准确的诠释具有一定的局限性。

4.2.国内的滥用现状

近年来，国内已有媒体报道在学校中出现学生通过使用哌甲酯来提高学习成绩的现象，出现这一现象的原因是由于家长和学生缺乏对哌甲酯的正确认识，而盲目相信所谓的“聪明药”，为了提高学习成绩而铤而走险，最终导致药物依赖。国内缺乏对在校学生和成年人使用哌甲酯情况的相关调查研究，哌甲酯在我国被滥用的情况尚不明确。而缺乏流行病学调查的原因首先可能是没有引起国内学者足够的重视，其次是在学校中进行流行病学调查有一定敏感性，因此给调查带来一定的难度。

5.滥用原因

在学校考试期间是发生哌甲酯滥用的高发期，在校园滥用哌甲酯的主要原因是为了增强认知能力和提高学习成绩[4]，提高警觉性和保持头脑清醒[20]，改善注意力[21]，提高体育成绩[4]，其次是为了获得快感和尝试性用药[22]。有些成年人滥用哌甲酯是为了提高工作效率和缓解工作压力[15]，有些人则是为了减轻体重[11]。其他滥用的情况包括娱乐性用药，以及和冲动障碍、物质使用障碍、赌博障碍、创伤后应激障碍等因素相关[10]，同时还和其他社会学因素相关，比如社会认可度、伦理、主观意愿、个人认知、行为倾向、人际关系、机遇以及社交网络等因素相关[24]。

6.滥用危害

近年来，哌甲酯及其类似物在药品黑市上的迅速扩张，已经导致多起中毒和死亡事件[42]。在享受它的药理作用的同时承担的是更大的健康风险，包括依赖性、耐受性、心血管疾病、神经系统疾病和心理疾病[42]。对部分人来说，有很大的可能性会在青年期使用哌甲酯等兴奋剂以提高学业成绩。不幸的是，青年期也是容易发展为药物成瘾的重要时期，可能对个人后期的人际关系、学术成就和个人的事业发展产生严重的不良影响[10]。在青年人群中滥用哌甲酯这类兴奋剂还将导致性活动明显增多，并且这部分人使用安全套意识不强[10]，这势必会增加感染性传播疾病的风险。还有研究表明，滥用哌甲酯等兴奋剂还会导致自杀及药物过量不良事件的增加[31]。美国国立药物滥用研究所（National Institute on Drug Abuse，NIDA）曾公布，滥用哌甲酯会增加罹患心血管疾病和精神疾病的风险，导致营养不良、高血压、焦虑、睡眠障碍和增加脑卒中的可能性[27]，还会诱发心梗、癫痫以及其他肝脏及肾脏的问题[32-33]。

7.国内外对哌甲酯的管理

联合国于1971年制定的精神药品公约（Convention on psychotropic substances，简称“71”公约）中，将哌甲酯列为具有医用价值的受国际公约管制的Ⅱ类苯丙胺类兴奋剂[45]。美国联邦政府管制药物法案（Federal Controlled Substances Act，CSA）将哌甲酯列为Ⅱ类管制物质，Ⅱ类管制物质是具有公认的医疗价值/使用存在严格限制，使用不当会产生严重的心理和生理依赖性，具有高度滥用潜力的一类物质，此类物质未经执业者开具书面处方均不得发放[46]。美国有针对处方药管理的国家处方药监控管理系统（Prescription drug monitoring programs ，PDMPs)，用于跟踪处方和向患者分发受控处方药，是预防和识别处方药滥用的重要工具。哌甲酯在我国被列为一类精神药品管理，不得零售，根据《处方管理办法》，用于治疗儿童ADHD时，每次处方限量不得超过15日常用量，处方保存3年备查。

8.哌甲酯滥用的预防策略

8.1.开展以学校为基础和以社区为基础的预防宣传教育。加强目标人群对哌甲酯的正确认识，哌甲酯不是“聪明药”，哌甲酯等苯丙胺类兴奋剂短期的效应伴随的是对身体的伤害，而且并不像大家所认为的能提高学习成绩和增强体力[25-26，29-30]。增强学生等高危人群对非医疗目的使用兴奋剂类处方药的伦理、法律和整体健康危害的认识[24，43]，促进动机干预，同时提高压力应对和社会交往等技能，以防止此类处方药的滥用。

8.2.开展流行现状调查。开展在学校的专题调查，对在校学生的流行病学调查可借鉴国外经验，比如通过网络进行匿名问卷调查；其次，在药物滥用流行病学横断面调查中增加哌甲酯的内容；在强制隔离戒毒所开展哌甲酯滥用的专项调查。

8.3.加强药物使用监测。对于哌甲酯等苯丙胺类兴奋剂的非医疗目的使用不应该仅仅是进行流行病学调查以及了解它背后的使用原因，更需要了解的是滥用者是如何通过合法途径来获得这些药物的[23]。医疗机构与药品监管部门应当加强对兴奋剂类处方药的用药监测与管理，制定适宜的药品监管政策来加强对兴奋剂类处方药的有力管控，尤其是对精麻药品的电子处方监测，减少和杜绝重复开药和多医院开药现象。应当加强打击网络销售和黑市交易，杜绝哌甲酯的非法流通。作为临床医生在开具处方前对于有可能被用于非医疗目的的兴奋剂类处方药，应当仔细评估和筛查，尤其要注意那些和药物滥用者在一起生活的患者[9]以及主诉白天嗜睡的患者[44]。学校应加强对学生服用苯丙胺类兴奋剂处方药的监测，针对滥用此类药物的不良后果，重新探究和制定对在校学生滥用兴奋剂类处方药的适宜政策[40]。

8.4.加强对相关从业人员的培训。医疗机构应加强对儿科医生和精神科医生的培训，用于治疗ADHD正常治疗剂量范围内的用药是相对安全的，但由于缺乏长期用药安全性的确凿证据，临床用药仍需要谨慎对待，尤其是对于儿童及青少年的治疗用药更应由专业精神科医生充分权衡利弊后再制定治疗方案，治疗过程中需对患者进行随访和监测，如果发生疑似成瘾的精神症状及行为时应采取相应治疗措施适时进行干预；对学校辅导员、社工、志愿人员等开展简短干预培训，以便他们在第一时间能够对哌甲酯的使用者和滥用者进行心理行为干预。