4个月利福平方案或9个月异烟肼方案治疗成年人结核分枝杆菌潜伏感染

背景据估计，全球1/4的人口为结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)者。鉴于这种巨大的潜伏感染基数，治疗LTBI是《终结结核病战略》和《高收入国家消除结核病计划》的关键部分。9个月的异烟肼治疗方案可以预防LTBI人群发展为活动性结核病患者。但是LTBI者对这种治疗方案的依从性较差，并且该方案会产生不良反应。

方法本研究在9个国家进行了一项开放性试验，将LTBI的成年人通过1∶1电脑随机分配，分别入组4个月利福平方案(观察组；3443名)或9个月异烟肼方案(对照组；3416名)，比较28个月内对确诊的活动性结核病患者的预防作用。确诊的活动性结核病定义为由培养证实为结核分枝杆菌或活检病理中出现坏死性肉芽肿；临床诊断的活动性结核病是指由3位医生中至少2位同时诊断为可疑活动性结核病。研究选择在澳大利亚、贝宁、巴西、加拿大、加纳、几内亚、印度尼西亚、沙特阿拉伯和韩国共9个国家具有丰富临床试验经验的机构进行试验。纳入标准：结核菌素皮肤试验或γ干扰素释放试验阳性，且符合活动性结核病发病高风险标准，并被推荐予以异烟肼预防性治疗的成年人(≥18岁)。排除标准：对异烟肼或利福平耐药的活动性结核病患者的密切接触者；妊娠或计划妊娠者；使用与试验药物有潜在的严重药物相互作用的药物者；对试验药物有过敏史者；活动性结核病患者。在随机分组之前，受试者接受医学评估，包括胸部X线摄影检查，以排除活动性结核病。对HIV高风险感染者予以HIV检测。对照组口服异烟肼剂量为每日5 mg/kg(最大剂量为300 mg)共9个月(270剂)，有神经病变风险的患者同时服用维生素B6；观察组口服利福平每日10 mg/kg(最大剂量600 mg)共4个月(120剂)。研究采用非劣效性和潜在优效性评估，主要指标是在随机分组后28个月内两组受试者确诊的活动性结核病发生率。次要指标包括发生临床诊断的活动性结核病，或发生3～5级(严重的、威胁生命或致残的)不良事件和治疗方案的完成情况。

结果在利福平组3443名受试者总计7732人年的随访中，确诊活动性结核病患者4例和临床诊断活动性结核病患者4例。而异烟肼组的3416名受试者总计7652人年的随访中，有4例确诊为活动性结核病，5例临床诊断为活动性结核病。患活动性结核病的率差(利福平组-异烟肼组)低于0.01例/100人年(95%CI：-0.14～0.16)，临床诊断活动性结核病的率差也低于0.01例/100人年(95%CI：-0.23～0.22)。确诊患者或临床诊断的结核病患者率差的95%CI上限低于假定的累积发病率0.75个百分点的非劣性界限；利福平方案并不比异烟肼方案有优势。治疗完成差异率为15.1%(95%CI：12.7%～17.4%)。在146 d内(4个月利福平方案时间的120%)发生的所有3～5级不良事件差异率为-1.1%(95%CI：-1.9%～-0.4%)，肝毒性事件发生差异率为-1.2%(95%CI：-1.7%～-0.7%)。

结论4个月的利福平方案预防活动性结核病的疗效不亚于9个月的异烟肼方案，并且有更高的治疗完成率和更好的安全性。

同济大学附属上海市肺科医院结核病临床中心

上海市结核病(肺)重点实验室

何娅 编译 姚岚 审校