新型隐球菌性脑膜炎与结核性脑膜炎的诊断与鉴别诊断

程耀 黄涛 陈洪德 吴桂辉

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)和新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcus neoformans meningitis，CNM)是我国常见的两种慢性颅内感染性疾病，两者在疾病早期临床表现相似，加之脑脊液中结核分枝杆菌检出率低，误诊误治率较高[1]。但早期抗结核或抗真菌治疗是两种疾病预后的关键[2]。本研究对2016年1月至2017年12月成都市公共卫生临床医疗中心收治的32例CNM患者(早期均误诊为TBM)及同期收治的171例TBM患者进行回顾性分析，探讨CNM患者与TBM患者的临床特点，以提高CNM与TBM的早期鉴别诊断水平。

资料和方法

一、研究对象

1. 研究对象的选择：对2016年1月至2017年12月成都市公共卫生临床医疗中心收治的CNM患者32例(CNM组)及同期收治的TBM患者171例(TBM组)进行回顾性分析。

2. 诊断、纳入及排除标准：(1)CNM诊断标准[3]：临床有脑膜炎症状；脑脊液(cerbrospinal fluid，CSF)墨汁染色、阿利新蓝染色、瑞氏吉姆萨染色或培养找到新型隐球菌。(2)TBM诊断标准[4]：临床有脑膜炎症状；CSF镜检、PCR检测(GeneXpert MTB/RIF检测)或CSF结核分枝杆菌培养阳性；临床未发现有其他性质脑膜炎的证据。(3)纳入标准：均符合CNM或TBM诊断标准；CNM患者均在CSF墨汁染色、阿利新蓝染色、瑞氏吉姆萨染色或培养找到新型隐球菌前误诊为TBM。(4)排除标准：患者年龄<14岁；首次诊断TBM前已行抗结核或首次诊断CNM前已行抗隐球菌治疗；临床资料缺失。

二、方法

CSF标本均为患者入院后24 h内采集；患者头颅CT检查均以入我院后首次头颅CT检查为准。收集两组患者的一般资料(年龄、性别、病程、生活区域、是否并发免疫功能低下)、临床症状(头痛、发热、呕吐、呼吸道症状、抽搐、意识障碍、脑膜刺激征及病理征)、CSF实验室检查指标(CSF压力、细胞数、淋巴细胞百分比、蛋白、葡萄糖)、头颅CT检查(正常、脑水肿、脑积液、脑实质结节样改变、多发软化灶)情况，对各项指标进行对比分析。

三、统计学分析

结 果

一、两组患者一般资料的比较

CNM组32例患者中，男18例，女14例；年龄14～47岁，平均年龄(28.71±11.29)岁；4例并发HIV感染，4例并发糖尿病，2例长期口服糖皮质激素，1例肾脏移植术后长期口服免疫抑制剂，其余21例既往身体健康。TBM组171例患者中，男91例，女80例；年龄15～77岁，平均年龄(39.23±21.77)岁； 11例并发HIV感染，7例并发糖尿病，13例长期口服糖皮质激素，其余140例既往身体健康。

CNM组患者的年龄明显低于TBM组，差异有统计学意义(P<0.05)。CNM组患者来自农村及免疫功能低下的比例均明显高于TBM组患者，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表1。

二、两组患者临床症状的比较

TBM组患者呼吸道症状及抽搐症状的比率均明显高于CNM组患者，差异均有统计学意义(P值均<0.05)；而其他症状两组患者差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2。

三、两组患者实验室检查结果的比较

CNM组患者的CSF压力高于TBM组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。CNM组患者CSF细胞数、蛋白、葡萄糖含量均低于TBM组患者，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。在淋巴细胞百分比中，两组患者差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者CSF细胞均以淋巴细胞为主。见表3。

四、两组患者头颅CT检查结果的比较

CNM组患者脑水肿改变的比率高于TBM组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。在脑实质改变中，脑实质结节样改变及多发软化灶的比率，TBM组患者均高于CNM组患者，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表4。

表1 两组患者一般资料的比较

注a：包括HIV感染、尿糖病、器官移植、长期口服糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的患者

表2 两组患者临床症状的比较[例(发生率，%)]

表3 两组患者CSF实验室检查结果的比较

注1 mm H2O=0.098 kPa

表4 两组患者头颅CT检查结果的比较[例(发生率，%)]

注a：采用连续校正的卡方检验进行比较

讨 论

临床上CNM与TBM鉴别诊断较为困难，由于我国TBM发病率高于CNM[5-6]，多数CNM患者因临床表现不典型而被诊断为TBM，行抗结核治疗从而延误治疗时机，导致严重后果。本研究回顾性分析CNM患者及同期TBM患者的一般资料、临床症状、CSF实验室检查及头颅CT检查结果，对CNM与TBM鉴别诊断临床要点进行总结和分析。

一、CNM患者和TBM患者临床特点的对比

在人群分布中，CNM组患者农村人口感染比率较高，TBM组患者以城市人口为主，考虑可能的原因为：(1)新型隐球菌分布广泛，与禽类、土壤、植物等农村环境有关，但目前未见人传播人的现象[7]；(2)结核分枝杆菌感染方式通常是通过呼吸道人与人之间传染的外源性感染，同时随着我国城镇化的快速发展，城市人口明显增多，但此次回顾性分析样本量小，对于人群分布鉴别意义不大。近年来器官移植患者数量增加、免疫抑制剂及糖皮质激素的广泛应用、HIV感染者例数的增多，CNM发病率明显上升[8]，本研究中免疫功能低下的人群，CNM的发病率明显高于TBM的发病率，这部分人群应该作为临床上有症状CNM患者的重点筛查对象。

在临床症状的比较中，CNM与TBM患者头痛、发热、呕吐、意识障碍、脑膜刺激征、病理征阳性等临床症状的表现差异均无统计学意义。在呼吸道症状中，TBM组患者的发生率(94.74%)明显高于CNM组患者(34.38%)，差异有统计学意义，考虑由于新型隐球菌虽然也能侵犯肺部，但结核分枝杆菌感染肺部更为常见，仅导致颅内感染而非肺部感染的患者较为少见[9]。TBM组患者抽搐症状发生率(35.09%)明显高于CNM组患者(15.62%)，差异有统计学意义，与孔忠顺等[10]和谢艺红等[11]的报道相近，可能与TBM多发脑实质改变有关。

CSF实验室检查的对比中，CNM组患者的CSF压力明显高于TBM组患者，TBM组患者CSF压力大多数集中在300 mm H2O以下，与李峤等[12]报道相似。而对于CSF细胞数的比较，CNM组患者CSF细胞数集中在100×106/L以下，TBM组患者CSF细胞数多集中在100×106/L以上。CNM组患者的CSF蛋白含量和葡萄糖含量均低于TBM组患者。由此可见，CSF实验室检查对CNM和TBM的鉴别诊断具有重要意义。

在头颅CT检查的比较中，两组患者均有近50%的患者检查正常。CNM组患者有近50%早期有脑水肿改变，明显高于TBM组患者，可能与新型隐球菌较结核分枝杆菌代谢更为旺盛有关[13]。TBM组患者脑实质改变(脑实质结节样改变、多发软化灶)的比率明显高于CNM组患者，李国勤等[14]报道，头颅CT检查对于脑实质改变诊断的特异度及敏感度较低，张春艳等[15]认为TBM患者头颅MRI脑实质低密度灶、结节样改变较多见，如能发现结核性脑脓肿及结核瘤更有利于诊断。

二、CNM与TBM的诊断和鉴别诊断

对于CNM及TBM的诊断与鉴别诊断，笔者进行总结后，认为应该采取以下措施：(1)详细询问患者流行病史，由于新型隐球菌为条件致病菌，因此对于有长期接触土壤、家禽及植物环境，存在器官移植、长期服用糖皮质激素、免疫抑制剂及并发HIV感染的患者，需提高CNM感染的警惕，而有活动性肺结核及活动性肺结核接触史者，应重点考虑TBM。(2)在临床症状中，两者颅内感染早期症状相似，不能有效鉴别，但TBM患者呼吸道症状的发生率高(TBM组患者为94.74%，CNM组患者为34.38%)、抽搐发生率也明显高于CNM组患者(TBM组患者为35.09%，CNM组患者为15.62%)，因此并发明显呼吸道症状、抽搐，尤其并发活动性肺结核，需考虑TBM[16]。(3)在早期CNM及TBM患者的CSF改变中，王昱俊[17]报道，CNM组与TBM组患者比较，前者CSF压力大于300 mm H2O的发生率更高，但细胞数、葡萄糖、蛋白含量均低于TBM组患者。根据本研究的结果，CSF压力低于300 mm H2O，细胞数集中在100×106/L以上，蛋白含量大于1000 mg/L的患者，需高度怀疑TBM的可能。虽然早期、常规对TBM、CNM的CFS病原菌检查阳性率不高[18-20]，但是可以通过反复CSF-PCR检测(GeneXpert MTB/RIF检测)或结核分枝杆菌培养、墨汁染色、阿利新蓝染色、瑞氏吉姆萨染色或培养来提高阳性率对患者进行确认。(4)在头颅CT征象中，据本次回顾性分析，存在脑水肿、脑多发结节及软化灶，更应怀疑TBM；但相关报道提示，头颅MRI对TBM脑实质改变诊断的特异度及敏感度较高，尤其脑膜强化、脑梗死、结核瘤、脑室扩张等征象具有特征性改变[21-22]，故有条件的医院更应该首先选用头颅MRI检查，头颅CT检查依然可作为备选方案。

总之，对于CNM和TBM患者的诊断及鉴别诊断，应从患者是否并发有免疫功能低下等基础疾病及接触史，临床表现上有无明显呼吸道症状及抽搐，结合CSF压力、细胞数、蛋白、葡萄糖含量及头颅CT等检查进行综合分析，避免延误病情。

志谢成都市结核病防治办公室临床流行病学医师谢贺对数据统计分析给予了指导与帮助！