基于“胃不和则卧不安理论”的短链脂肪酸与失眠关系探讨

唐显群，韩祖成，张晓乐，陈 钧，王 翠

睡眠是一种复杂的节律性生理过程，正常情况下，每个人都有伴随昼夜变化而变化的睡眠-觉醒周期，睡眠的节律破坏则会引起失眠，进一步导致肥胖、焦虑、抑郁、糖尿病、心血管疾病及免疫力降低等慢性疾病。美国一项大型调查研究[1]提示人口的病死率与失眠息息相关，提示睡眠质与量的变化都会影响人体正常生理情况，甚至导致疾病的发生。近年来肠道细菌的分布影响人体身心健康理论盛行，但除此之外，肠道菌群的代谢产物也会对机体行为产生重要影响。随着对疾病不断深入的研究，发现失眠的治疗与肠道菌群代谢产物短链脂肪酸有着密不可分的关系[2]。肠道菌群作为寄生在人体内的重要微生物，其代谢产物短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)与很多神经递质和调质的产生和释放有着密切的联系[3]。这一研究与中医学的“胃不和则卧不安”理论十分相似，本研究从中医学的文献和理论研究系统地阐述“胃不和则卧不安”理论，并从肠道菌群的代谢产物SCFA干预失眠的机制方面对“胃不和则卧不安”理论与失眠的关联性加以论证，以期为失眠提供更多的临床诊疗思路。

1 胃不和则卧不安的中医学理论

1.1 “胃不和则卧不安”的理论渊源 该理论主要强调“胃和”与“寤寐”的关系。最早源于《素问·逆调论》“阳明者，维脉也，胃者，六腑之海，其气下行，阳明逆不得从其道，故不得卧也。”《下经》云：“胃不和则卧不安，此之谓也。” 是指黄帝问齐伯不得卧的原因，齐伯总结乃阳明胃脉气逆，并应用《下经》总结说明。《伤寒论》阳明病提纲指出“胃家实”是“阳明为病”的原因，从其具体内容看，现代医家认为对“胃家”的理解应该包括胃、肠，因此“胃不和”包括胃不和与肠不和的症状，其中“胃”应理解为中焦脾胃、下焦肠道等消化器官。更有《黄帝针经》《玉机真脏论》等提出大肠小肠五脏皆属于胃胃虚俱病论。多数名医家从该理论出发治疗失眠也取得了良好的疗效[4-5]。

1.2 “胃不和则卧不安”的中医理论基础 从生理结构方面看，《素问·五脏别论》有云：“六腑的生理特性是传化物而不藏，实而不能满，饮食水谷入口，则胃实而肠虚，食下，则肠实而胃虚”，从生理结构方面表明脾、大小肠与胃息息相关。从生理功能来看，《灵枢·海论》中提及胃为水谷之海，主受纳腐熟；脾主运化，输布水谷精微，与胃、肉、唇、口等构成脾系；大肠司传导糟粕；小肠主分清别浊，四者相互协调配合，共同完成食物的摄入、消化和吸收。更有《灵枢·经别》云：“足阳明之正，上至髀，入于腹里，属胃，散于脾，上通于心”，足阳明经脉属胃络脾之外，还与心有联系，心主神志，则可影响心神，进而影响人的睡眠。从脏腑位置分析，胃在膈下，属于上腹部，上承食道，下连小肠，与脾“以膜相连”，共为后天之本。脾胃主腐熟运化水谷，为化生气血之源，提供人体功能活动所必需的物质。总之，脾、胃、大小肠息息相关，“胃不和则卧不安”中“胃”应包括脾、胃、大小肠等参与食物摄入、消化、吸收及排出的脏腑。

1.3 西医对于“胃不和则卧不安”的认识 西医对于“胃不和则卧不安”也有相关研究，目前可查阅的文献资料显示神经系统所包含的神经递质等大多来自胃肠道，二者属于双向调控的关系[6]，还提出了微生物群-脑-肠轴理论来阐释消化系统与神经系统的相关性[7]。当神经中枢收到信号后通过神经内分泌系统作用于肠道，相反，肠道分泌一定的物质以达到调节神经中枢的目的。于林等[8]研究认为，运用加味逍遥散可改善抑郁大鼠模型脑肠肽的异常水平，同时胃肠动力的增强与脑肠肽升高水平呈现一致趋势。葛飞等[9]临床运用电针联合柳氮磺嘧啶治疗溃疡性结肠炎62例，研究发现该方案是通过调节脑肠肽及血清促肾上腺皮质激素从而降低神经激肽1、P物质受体的异常表达；抑制结肠上皮细胞凋亡和降低溃疡性结肠炎大鼠促炎性细胞因子。

1.4 胃不和则卧不安理论与失眠 失眠主要表现为入眠困难，或睡而不酣，睡眠维持困难，醒后再难以入睡，甚则整夜不眠。《内经》关于失眠的病因病机概括起来有气血、阴阳、营卫、脏腑4个方面。明代《医宗必读》云：“不寐之故大约有五：一曰胃不和，橘红、甘草、石斛、茯苓、半夏、神曲、山楂之类。”第一次将该理论应用于临床指导失眠的治疗[10]。《千金翼方》“夜食饱，则损一日之寿。”即不恰当的时间进食会影响胃肠消化传导功能，缩短寿命。后世医家在“胃不和”理论指导下治疗失眠多有研究。魏玮教授从脾胃论治失眠，提倡顾护胃气、调畅气机和调和脾胃，提出了心胃说、脑胃肠说等病因理论[11]。杨明会教授认为通过5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)等多种神经元和中枢神经递质的相互调控作用，可以改善因现代生活、饮食等习惯改变所引起的胃肠道负担加重现象，调节慢波睡眠和快速动眼睡眠的周期性交替[12]。以上都从“调胃”这一角度出发达到治疗失眠的目的。

2 短链脂肪酸与失眠

短链脂肪酸与神经递质的合成和释放：人体肠内存在有500～1 000种微生物，其细菌总数大约是人体本身细胞总数的10倍左右。一般情况下，众多的肠道细菌在体内产生的一些代谢产物可被宿主利用，具有重要的生理功能。SCFA是肠道菌群代谢产物之一，碳链中碳原子的多少，将碳原子数为6以下的有机脂肪酸称为短链脂肪酸，SCFA主要包括乳酸、乙酸、丙酸、异丁酸、异戊酸、戊酸。在失眠的发生发展和治疗过程中扮演着重要角色。根据最近的研究显示，SCFA治疗失眠的作用机制可能有以下几方面。

2.1 调控5-HT的合成与释放 睡眠的发生是当视前核腹外侧部及其附近的γ-氨基丁酸(GABA)神经元抑制结节乳头核组胺神经元时，引起非快速眼动睡眠(NREM)，大约1 h以后，视前核腹外侧部附近的GABA神经元进一步激活，抑制蓝斑的NE和缝际核群的5-HT能。当NE和5-HT神经元被抑制时，胆碱神经元脱抑制性兴奋，引起快速眼动睡眠(REM)。即5-HT和NE是促进REM的物质[13-14]。大脑中缝核群5-HT神经元所发出的神经纤维对交叉上核起抑制作用，当5-HT能不足时，对交叉上核的抑制作用被削弱，则导致睡眠位相前移，病人临床表现为早醒。SCFA是肠道菌群作用于肠嗜铬细胞的中间物质，参与调控5-HT的合成和释放过程。SCFA不仅能诱发蠕动反射，从而增强结肠收缩，加快传输速度，还能促进5-HT分泌和释放[15-16]。

2.2 调控肾素分泌影响交感神经兴奋性 蓝斑NE能、中脑导水管周围灰质多巴胺(DA)能神经元经网状结构腹侧通路投射至结节乳头核，从而引起觉醒。儿茶酚胺类物质作为中枢神经系统兴奋性递质，与睡眠的觉醒和保持觉醒状态等相关。黄炼红等[17-18]研究表明，针刺通过调节NE等单胺类递质水平改善睡眠。肠上皮组织的能量来源主要是SCFA，SCFA影响肠道细胞的分化、肠道的功能运动，改善炎性因子水平，从而保护肠道黏膜上皮结构的完整性，对免疫细胞的活性和交感神经的兴奋水平具有直接的影响[19]，刺激G-蛋白与受体结合的途径，影响肾素分泌调控交感神经兴奋性[20]。

2.3 调节体内炎性因子水平 研究表明睡眠缺乏可导致机体内免疫功能及炎性反应的相应变化，长期的睡眠抑制可能使人体的非特异性的免疫防御反应被激活[21]。相关研究提示，炎性因子[主要有肿瘤坏死因子、白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素2(IL-2)、核转录因子(NF-κB)等]的过度激活对人的情感、认知和生活质量具有重要影响，且与慢性失眠病人的病情密切相关[22]。人体免疫系统和睡眠觉醒一样变化规律具有周期性，人体的免疫细胞在傍晚较清晨时活跃，这种变化现象与睡眠周期变化相一致，更有利说明炎性因子在调节睡眠过程中的作用[23]。通过气相色谱-质谱联用分析SCFA的实验方法证实：CD4T细胞、CD4/CD8比值与乙酸呈负相关关系，CD8细胞与戊酸呈正相关[24]。一方面丁酸钠通过对组蛋白去乙酰化酶的抑制作用可激活肠上皮细胞中的AP-1 信号通路，从而调节IL-2、IL-6、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子的释放，发挥抗炎作用[25]；另一方面丁酸能够抑制炎症相关通路NF-κB和JAK/STAT的活性，从而调控机体的免疫反应达到改善失眠的临床效果[26]。

3 治疗失眠的新思维——从短链脂肪酸入手改善肠道菌群代谢

失眠，属于心身疾病，是以入睡困难或睡眠难以维持导致睡眠质量达不到生理需求的一种主观体验，常影响人的日间功能，是最常见的睡眠障碍性疾病。世界卫生组织(WHO)的一项调查研究显示，全球受失眠困扰的人约占27%。现有针对失眠的治疗方法主要分为药物治疗和非药物治疗，但长期服用西药容易产生药物依赖性和耐药性，且存在不同程度的副作用，病人和医护人员都在积极寻找其他替代疗法。肠道菌群与药物代谢的关系研究与日俱增[27-28]，为肠道菌群与失眠的治疗之间架起了桥梁，肠道菌群作为微生物，必定会涉及生长繁殖、自身代谢与维护微环境稳定等一系列发生发展过程，从肠道菌群代谢产物SCFA角度出发改善睡眠不失为一种新方法。

中医学在疾病的治疗上讲究“整体观念、辨证论治”。失眠病人临床表现除入睡困难、睡眠维持艰难，睡梦中异常行为动作，打鼾，早醒，白天精神差等睡眠障碍症状之外，临床常伴有腹泻、腹胀、纳呆，舌淡苔白，脉细弱或弦细等症状。辨证与中医学脾胃虚弱证或肝郁脾虚证相似，治疗常从健脾养胃、疏肝健脾角度出发，临床常用四君子汤、参苓白术散、逍遥散等加减均获益。《和剂局方》中四君子汤具有补气益气、健脾的功效。现代研究发现四君子汤(尤其是白术)能够促进SCFA的生成，维护有害菌与有益菌菌群平衡，改善结肠炎大鼠的临床表现[29]。而现代医学认为腹泻、腹胀等症状与肠道菌群活动以及肠道运动障碍相关，SCFA通过调节肠道pH值、参与免疫反应、促进信号物质产生、调节内分泌激素等影响宿主神经系统，从而缓解失眠、腹泻、腹胀等症状[30-31]，胃肠蠕动增强改善食欲。从侧面佐证了“胃不和则卧不安”理论在失眠论治中的应用。

从“脾胃”论治失眠，通过短链脂肪酸调节肠道菌群代谢，刺激肠道蠕动，恢复肠道微生态环境，调理脾胃功能以调整整体脏腑功能，使机体达到“阴平阳秘”的一种平衡状态，从而“胃和”则“神安”。是遵循“胃不和则卧不安”理论而应用于实际的一种治疗方法，中焦为气机枢纽，通过“和胃”使脾升胃降功能正常发挥，气机协调，进而使全身阴阳气机升降有序，营卫出入有序，卫气运行能正常出入于营阴，阴阳交感开阖运动遵循常道，五脏六腑功能协调发挥，“心神”的节律性运动能正常进行，最终达到“昼精而夜寐”。

4 结论与展望

失眠，中医称为“不寐”，以经常性不能获得正常睡眠为主要特点，属于中医神志病的一种。其病名出自《难经·第四十六难》，临证分虚实，本着治病求本的原则，其辨证主要从轻重、虚实、脏腑三个方面展开，治则着重调治所病脏腑及其气血阴阳，应用补益心脾、舒肝养血等治法使气血、阴阳调和，脏腑功能恢复正常，心神安定，不寐可愈。目前临床主要采取现代医学治疗，其临床痊愈率不理想，药物依赖性等不良反应明显。中西医结合治疗只是临床治疗方式实践上的一种简单水平相加，并未更深层次地挖掘中西医之间的联系。SCFA虽然是肠道菌群的代谢产物，但其与机体的免疫应答、代谢平衡等关系密切，这与中医学“阴平阳秘，精神乃治”的整体观念保持一致，而从以上SCFA与失眠的关系来看，肠道菌群及其代谢失调是造成失眠这一结果的影响因子，失眠这一结果又可造成肠道菌群及其代谢失衡，二者相互影响，赋予了“胃不和则卧不安”新的一层含义，要求在临床诊治失眠的过程中，加深对“胃和”的理解，不仅仅局限于单一脏器“胃”，强调SCFA在改善睡眠方面的地位，以期为中医药临床诊治和现代化研究开拓新思路。但就目前失眠的发生机制尚不明确，SCFA作用于失眠的机制尚停留在理论层面，需要更多大数据的临床试验或实验证实；从“胃不和则卧不安”理论治疗失眠衍生出“胃和”相关脏腑辨证如何与现代基因组学以及色谱学技术相结合，实践到理论的进一步深化融合，科学取证与临床辨证相关性方面值得进一步探究。