醒脑静注射液联合莫西沙星治疗难治性结核性脑膜炎的疗效观察

赵 琳，任郭侠，张锦博，金 璞

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)属于临床常见肺外结核病变，主要症状是头痛、呕吐、发热等，部分病人伴有意识障碍、失明等，其发病率在结核病中所占比例为1%，该病起病缓慢，早期症状隐匿，但发展迅速，致死率与致残率较高，如不能及时控制，可严重危及病人生命健康[1]。目前莫西沙星是临床治疗TBM常用药物，其能够穿透血脑屏障，充分发挥抗结核作用。但由于该病病程长，长期使用可引恶心、头痛等不良反应，再加上单独使用的作用靶点单一，导致整体疗效欠佳[2]。近年来中医在预防和治疗TBM方面取得较大进展，通过深入研究发病机制，并结合常见临床表现，进行辨证论治，在改善症状、控制疾病进展以及减少不良反应方面显示出独特优势。醒脑静注射液属于纯中药制剂，具有清热解毒、醒脑开窍等功效[3]。基于此，本研究采用醒脑静注射液联合莫西沙星治疗难治性TBM病人，观察其临床疗效及对病人脑脊液各项指标和血清因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月—2017年6月我院收治的难治性TBM病人116例作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组。研究组58例，男31例，女27例；年龄32～69(48.67±10.21)岁；病程1～4(2.34±0.21)年；格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分4～15(8.23±1.06)分；临床分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期28例，Ⅲ期14例；临床症状：头痛42例，发热37例，乏力24例，消瘦11例。对照组58例，男35例，女23例；年龄31～67(48.58±10.29)岁；病程1～3(2.29±0.20)年；GCS评分5～16(8.37±1.04)分；Ⅰ期17例，Ⅱ期26例，Ⅲ期15例；临床症状：头痛41例，发热39例，乏力22例，消瘦13例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 符合下述西医、中医诊断标准者；年龄30～70岁；难治性TBM；病人知情同意并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①合并严重心、肝、肺、肾等原发性疾病病人；②有多种药物过敏史病人；③自身存在肺结核、肝炎等传染性疾病病人；④妊娠期或哺乳期女性病人；⑤存在内分泌、免疫以及血液系统疾病病人；⑥患有视听、失语等躯体功能障碍病人；⑦近2周内接受药物系统性治疗病人；⑧抑郁症、焦虑症、老年痴呆症等病人。

1.3 诊断标准 西医诊断标准参考《新编结核病学》[4]中关于难治性TBM的诊断标准；中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[5]中关于TBM的诊断标准。

1.4 方法

1.4.1 基础治疗 两组均给予常规治疗，包括控制脑水肿、降低颅内压、营养支持等。

1.4.2 对照组 给予莫西沙星(批准文号：国药准字H20140125，厂家：成都天台山制药有限公司)0.4 g/d，每日1次口服，2周为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.4.3 观察组 在对照组基础上联合醒脑静注射液(规格：每支10 mL；批准文号：国药准字Z41020664；厂家：河南天地药业股份有限公司；主要成分为栀子、冰片、麝香、郁金)治疗，20 mL醒脑静注射液加入250 mL葡萄糖注射液中静脉输注，每日1次，2周为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.5 观察指标 ①症状消退时间及脑脊液蛋白、脑脊液压力恢复时间：观察并统计病人发热、昏迷、头痛症状消退时间及脑脊液蛋白、脑脊液压力恢复时间。②脑脊液各项指标：分别于治疗前、治疗后检测病人脑脊液中白细胞计数、压力、葡萄糖、蛋白质、氯化物水平。③血清白介素-8(interleukin-8，IL-8)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor - alpha，TNF-α)、干扰素-γ(interferon γ，IFN-γ)：分别于治疗前、治疗后采集病人空腹时外周静脉血5 mL，以3 500 r/min的速度离心，分离血清并置于-80 ℃冰箱内待测，使用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法检测病人血清IL-8、TNF-α、IFN-γ水平，严格按照试剂盒说明书操作，试剂盒由达科为生物技术有限公司提供；④不良反应发生率：观察治疗期间病人是否出现腹痛、头痛、恶心、呕吐、皮疹等不良反应。

1.6 疗效判定标准 参照《新编结核病学》判定，显效：发热、头痛等临床症状明显改善，意识及脑脊液各项指标恢复正常；有效：发热、头痛等临床症状有所缓解，意识及脑脊液各项指标得到改善；无效：发热、头痛等临床症状无改善甚至加重，意识及脑脊液各项指标均未改善。

2 结 果

2.1 两组症状消退时间及脑脊液蛋白、脑脊液压力恢复时间比较 观察组发热消退时间、昏迷消退时间、头痛消退时间、脑脊液蛋白恢复时间、脑脊液压力恢复时间明显短于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组症状消退时间及脑脊液蛋白、脑脊液压力恢复时间比较(±s) d

2.2 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=5.098，P=0.024

2.3 两组脑脊液各项指标水平比较 治疗前两组脑脊液白细胞计数、压力、葡萄糖、蛋白质、氯化物水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组白细胞计数、压力、蛋白质水平明显低于治疗前(P<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)，治疗后两组葡萄糖、氯化物水平明显高于治疗前(P<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组脑脊液各项指标水平比较(±s)

2.4 两组血清IL-8、TNF-α、IFN-γ水平比较 治疗前两组血清IL-8、TNF-α、IFN-γ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组血清IL-8、TNF-α、IFN-γ水平明显低于治疗前(P<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组血清IL-8、TNF-α、IFN-γ水平比较(±s)

2.5 两组不良反应发生率比较 治疗期间，观察组出现腹痛3例、呕吐2例、皮疹1例，不良反应发生率为10.34%；对照组出现腹痛1例、头痛1例、恶心2例、呕吐1例，不良反应发生率为8.62%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.100，P=0.751)。

3 讨 论

难治性TBM属于脑膜非化脓性炎症疾病，也是神经系统感染性疾病，多由结核分枝杆菌引起，其发病机制较为复杂，大量研究证实，炎症因子在难治性TBM发病过程中起着重要作用[6]。IL-8属于常见细胞炎症因子，由于结核分枝杆菌刺激，单核细胞可大量分泌IL-8，从而诱导细胞增殖，并能够促进炎症细胞趋化，诱发局部炎症反应。IL-8不仅可杀灭结核分枝杆菌，同时也可破坏血脑屏障，导致脑组织损伤。有研究显示，TBM病人血清IL-8水平明显高于正常人，表明其参与TBM病理生理过程[7]。中性粒细胞、巨噬细胞等可介导中枢神经系统炎症，受结核杆菌刺激后可大量释放TNF-α、IFN-γ等炎症因子。其中TNF-α生物学功能较多，能够调节免疫应答，并通过激活免疫系统，从而发挥抗病毒、抗菌作用。有研究发现，TNF-α能够打开血脑屏障，并对大脑的运输物质产生影响，处于高水平时，可引起脑组织急性损伤，产生缺血、缺氧现象，并导致机体持续高热[8]。另有研究表明，TNF-α水平参与TBM的病理过程，并与其病情程度呈正相关，可用于评估TBM预后状况[9]。作为细胞因子，IFN-γ主要由Th1细胞分泌，不仅能够反映机体免疫情况，同时与结核杆菌抗原水平紧密联系。有研究对TBM病人血清IFN-γ水平进行检测，发现其明显高于健康人群[10]。另有研究表明，IFN-γ水平与TBM病情程度相关，可作为预测病人预后的指标[11]。

目前莫西沙星是临床治疗难治性TBM常用药物，作为新型氟喹诺酮类药物，其具有较强抗菌作用，尤其是对脊髓炎病毒、革兰阳性菌、支原体等，并通过穿透血脑屏障发挥抗菌作用[12]。此外该药物抗结核活性较强，半衰期长，在血脑屏障中可维持较高浓度，并作用于脑脊液，生物利用度高达90%以上[13]。但长期使用可降低病人耐受性，且作用靶点单一，降低整体疗效。

醒脑静注射液也是临床治疗难治性TBM常用药物，作为纯中药制剂，其所含的栀子性寒，具有凉血解毒、泻火除烦之功效；冰片性凉，可开窍醒脑、消痈散结；麝香善开窍醒神、活血化瘀；郁金性寒，具有行气祛瘀、清心解郁之功效[14]。现代药理研究表明，郁金中所含挥发油和姜黄素均具有杀菌、抗病毒功效，还能提高免疫力[15]。麝香中含有大环酮类、甾体类化合物等多种成分，能够双向调节中枢神经系统，其醇提取物具有抗炎作用，稀释液能够有效对抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等细菌[16]。冰片可双向调节中枢神经系统，保护心脑血管，并具有抗病毒、抗炎、镇痛等功效。栀子醇提物具有镇静作用，并能抑制脑膜炎双球菌、金黄色葡萄球菌等[17]。醒脑静注射液可透过血脑屏障，减轻脑水肿，增强脑细胞耐缺氧性，清除氧自由基，抑制脑缺血再灌注损伤，保护中枢神经系统[18]。此外还可降低内源性致热源，缩短发热病程，改善临床症状。本研究结果显示，观察组发热消退时间、昏迷消退时间、头痛消退时间、脑脊液蛋白恢复时间、脑脊液压力恢复时间均短于对照组，提示采用醒脑静注射液联合莫西沙星治疗难治性TBM病人，可有效缩短临床症状改善时间。分析原因与醒脑静注射液联合莫西沙星可有效清除病人中枢神经系统中的细菌有关。治疗后观察组脑脊液白细胞计数、压力、葡萄糖、蛋白质、氯化物水平优于对照组，提示醒脑静注射液联合莫西沙星可有效改善病人脑脊液中各项指标水平，分析原因是醒脑静注射液联合莫西沙星可透过血脑屏障直接作用于脑部，并维持脑脊液中药物浓度有关。本研究进一步对与疾病相关的血清细胞因子水平进行检测，结果显示，观察组IL-8、TNF-α、IFN-γ水平均低于对照组，提示醒脑静注射液联合莫西沙星可有效降低IL-8、TNF-α、IFN-γ水平。观察组总有效率优于对照组，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示醒脑静注射液联合莫西沙星安全性较好，可提高临床疗效。

综上所述，采用醒脑性注射液联合莫西沙星治疗难治性TBM病人，可有效缩短病人发热、头痛、昏迷时间，改善脑脊液各项指标，降低血清IL-8、TNF-α、IFN-γ水平，提高临床疗效。