成人型亚历山大病1例报道

李佳艺，张媛媛

亚历山大病(Alexander′s disease AD)是一种罕见的纤维蛋白样白质营养不良脑病，以额叶为主的广泛脑白质异常为典型特征，脑组织活检可见星形细胞嗜酸性包涵体堆积(Rosenthal纤维)。目前根据发病年龄分为婴儿型、少年型和成人型。现将1例成人型亚历山大病病人的临床资料报道如下。

1 资 料

病人，女，28岁。于2009年3月因感冒、劳累后出现右下肢无力，无肢体麻木、视物模糊、复视、大小便困难等，于医院行头颈磁共振成像考虑为“多发性硬化”，给予激素冲击治疗后症状完全缓解。同年8月开始口服中药治疗，2010年1月首次出现复视症状，对症给予激素治疗后症状完全缓解。8年内间断复发10次，自行口服中药或激素治疗，自觉症状可缓解(见表1)。病人于2017年4月2日出现低热、流涕等上呼吸道感染症状，10 d后出现左下肢无力，伴小便困难、记忆力减退，随后自行激素冲击治疗，病人就诊我院时，小便困难症状明显好转，双下肢无力症状无明显好转。家族史：父亲37岁时出现双下肢无力，瘫痪于家中。母亲体健，同父同母姐姐体健。入院查体：神清语利，吟诗样言语，记忆力减退，右眼视野缺损，余颅神经检查未见明显异常，双上肢肌力5级，左下肢肌力4级，右下肢肌力4+级，肌张力适中，双侧桡骨膜反射(++)，双侧膝腱反射(+++)，双侧肢体深感觉减退，双侧巴氏征(+)，双侧跟膝胫试验欠稳准，行走直线不能，步基增宽。辅助检查：血尿便常规、凝血常规、电解质、风湿相关化验、甲状腺功能、血肌酶、C反应蛋白、叶酸、维生素B12、病毒系列均未见异常。脑脊液压力117 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)，外观无色透明，细胞、蛋白、氯、糖均正常，抗酸染色及墨汁染色阴性，大便隐血试验(+)，水通道蛋白4抗体(-)。头、颈、胸磁共振成像提示：胼胝体、桥脑、右侧大脑脚、双侧基底节区、侧脑室旁、额顶叶皮层下、颈3～5、颈7～胸1、胸2～6、胸7～11多发脱髓鞘病变(见图1)。眼科检查提示双眼视网膜色素变性，右眼管状视野；病人本科学历，认知检查简易智力状态检查量表(MMSE) 26分，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)22分。即刻记忆、短时记忆、延时记忆均减退，Boston命名正确10个。初步诊断为脱髓鞘疾病，给予大剂量激素+丙种球蛋白治疗后症状无明显好转，也无进行性加重。2个月后基因检查显示，病人的父亲、姐姐均携带GFAP杂合突变基因，c.930G>A，p.Met310Ile。

表1 病人多次复发时间、症状、治疗方案及转归

图A、B、E、F为T2WI 图像；图C、D为T2 FLAIR图像。图A：背侧桥脑多发斑片状T2低信号；图B、C、D：双侧额叶萎缩，额顶叶皮层下、胼胝体、双侧基底节区、侧脑室旁大片高信号，新旧不均，侧侧脑室周围见对称性片状T2、FLAIR低信号；图E：颈3～5、颈7～胸1可见T2低信号，无“蝌蚪”样改变；图F：胸2～6可见T2低信号

图1头、颈、胸磁共振成像结果

2 讨 论

亚力山大病是澳大利亚病理学家W. Stewart Alexander博士首先提出的小儿致死性白质脑病。自从2001年发现胶质纤维酸性蛋白基因突变，成人型病例报道逐渐增多。成人型亚历山大病呈家族性，发病年龄20～70岁，男女均可发病，成人型亚力山大病较婴儿型病人病情进展缓慢，临床上首先表现为脑干和脊髓受损的症状，如真性或假性延髓性麻痹，腱反射活跃、病理征阳性等锥体束征，眼震、共济失调等小脑受损的症状，临床上常与痉挛性截瘫相混淆[1]。成人型亚力山大病症状时有波动，病灶散在，也不易与多发性硬化相鉴别。成人型亚力山大病可有头晕、体位性低血压、睡眠障碍、便秘、括约肌功能障碍等多种自主神经功能障碍表现[2]，增加了临床鉴别难度。头颅磁共振成像常见脑干萎缩，即表现为“蝌蚪征”[3-4]。此病人20岁隐匿性起病，多次复发，进行性加重，父亲存在相似症状，但父亲的兄弟姐妹无类似表现。主要表现为锥体束损伤、共济失调，伴急性认知功能下降，额顶叶为主的广泛脑白质异常，累及脑干、脊髓，症状及影像符合亚力山大病成人型诊断，也曾有类似病例报道[5]。亚力山大病的病理特征是在星形胶质细胞内存在嗜酸性物质Rosenthal纤维，Rosenthal纤维是由于其编码基因GFAP中的碱基发生突变引起的[6]。该病人基因测序为杂合突变基因，第930位点的G>A突变，导致310位点的甲硫氨酸被异亮氨酸取代，该变异属于亚力山大病的罕见变异。病人父亲自发病10余年逐渐加重但至今尚在，病人姐姐虽然携带致病基因但无临床表现，据报道3%携带致病基因者可无临床表现。遗憾的是病人未接受活检，未证实是否存在Rosenthal纤维。Rosenthal纤维是串珠样、细长或螺旋状的胞浆内包涵体，表现为中间丝状体的聚集。然而Rosenthal纤维并不是诊断亚力山大病的金标准，在肿瘤(如毛细胞型星形细胞瘤)、反应性组织与神经胶质过多症中同样存在Rosenthal纤维。

目前，亚力山大病无明确治疗方案，本例病人曾于早期多次使用激素冲击治疗，效果尚可，后期病情进行性加重后激素及免疫球蛋白治疗不能阻止疾病的进展。激素对其作用尚需进一步研究。近期研究发现，一氧化氮介导胶质细胞诱导的亚历山大病等退行性病变，未来可能借助这个治疗靶点，减少亚力山大病的细胞毒性，延长病人寿命[7]。此外有研究显示亚，力山大病病人星形胶质细胞中存在大量TDP-43且参与神经障碍[8]，是否有适用于亚力山大病病人的治疗有待验证。随着对GFAP 突变基因的探索，一方面通过产前基因检测降低亚力山大病的发病率；另一方面基因靶向治疗可能成为未来治疗该病最有效的方法。