二甲双胍在皮肤科的临床应用

姚利坤

二甲双胍(metformin)是最常用的口服降糖药，它通过增加肌肉、脂肪等外周组织对胰岛素的敏感性而促进葡萄糖摄取和利用，还可通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)依赖和非依赖途径抑制核因子κB(NFκB)而发挥抗炎作用[1]，以及通过增加GLP-1分泌和GLP-1受体表达，减少卵巢和肾上腺生成雄激素[2]。基于上述作用，近年来二甲双胍被尝试用于治疗多种皮肤病，本文总结了其在皮肤科的临床应用进展。

1 妇女多毛症

妇女多毛症(hirsutism)指的是妇女躯体雄激素依赖区域的终毛过度生长或毛发分布模式呈男性型，特别是嘴唇、颏部和前胸，本病可为特发性，但更常伴有高雄激素状态如多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome)或产雄激素的内脏肿瘤。多囊卵巢综合征是一种卵巢功能障碍综合征，临床表现为月经不调、内分泌功能紊乱、高雄激素血症、痤疮和卵巢多囊性改变。Kumar等[3]开展的一项随机对照试验采用二甲双胍(起始剂量500 mg/d，在1个月内逐渐加量，最大剂量2000 mg/d)或二甲双胍联合口服避孕药治疗多囊卵巢综合征，服药6个月后，Ferriman-Gallwey多毛症评分与基线相比均显著降低，所有患者均未发生显著的不良反应。一项Meta分析显示二甲双胍与口服避孕药治疗妇女多毛症的疗效相似[4]。Cahill等[5]的系统评价认为在同时采取低能量饮食/运动干预的多囊卵巢综合征妇女中，二甲双胍在减轻多毛症方面的疗效并不优于安慰剂。这些结果提示二甲双胍通过影响能量代谢和性激素紊乱发挥调节毛发生长的作用。

2 寻常性痤疮

寻常性痤疮(acne vulgaris)是累及毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性皮肤病，主要发病机制包括毛囊皮脂腺导管异常角化、皮脂腺分泌亢进、痤疮丙酸杆菌增殖和免疫系统活性改变[6]。在多囊卵巢综合征患者中，痤疮的患病率约为15%～30%，它与胰岛素抵抗相关，治疗干预包括生活方式调整、胰岛素增敏剂、口服避孕药等[7]，Meta分析显示，二甲双胍治疗多囊卵巢综合征妇女痤疮损害的疗效与口服避孕药相似[4]。

另外，病例-对照研究显示不伴有多囊卵巢综合征的女性痤疮与胰岛素抵抗之间也存在相关性，这种关联与高雄激素血症无关[8]，另一项研究显示寻常性痤疮患者食物升糖指数、血糖负荷显著高于对照组[9]。Lee等前瞻性评价了二甲双胍(850 mg/d)联合外用过氧化苯甲酰和口服四环素(250 mg，日2次)治疗中重度寻常性痤疮的疗效，治疗12周后，采用研究者整体评估评分进行评价，联合治疗组的治疗成功率(66.7%)显著高于仅外用过氧化苯甲酰和口服四环素组(43.2%)，在二甲双胍组31.7%的患者中报道了胃肠道症状[7]。Fabbrocini等[10]在伴有血脂障碍、空腹血糖升高、肥胖等代谢异常的中重度男性痤疮患者中评价了二甲双胍(500 mg，日2次)、低热量饮食联合痤疮对症治疗(温和清洁剂以及含壬二酸和烟酰胺乳膏)的疗效，治疗6个月后，采用痤疮综合分级系统(global acne grading system，GAGS)评估痤疮的严重度，显示二甲双胍组的评分显著降低而对照组未显著改善，未报告二甲双胍相关性不良反应。

上述临床证据显示，二甲双胍对于伴有或不伴多囊卵巢综合征的寻常性痤疮均有疗效，尤其是合并代谢异常的患者。

3 化脓性汗腺炎

化脓性汗腺炎(hidradenitis supprativa)是一种慢性化脓性皮肤病，临床特征为深在的触痛性皮下结节伴纤维化和广泛的窦道形成，病情反复，主要累及大汗腺分布区，严重时可致残，治疗极为困难。Verdolini等[11]开展的一项开放性研究采用二甲双胍(1000～1500 mg/d)治疗25例化脓性汗腺炎患者6个月，结果显示18例患者的Sartorius评分显著降低，16例的皮肤病生活质量量表评分(DLQI)也显著降低，患者耐受性良好，仅少数出现消化系统不适。目前，在26例患者中实施的一项开放性非随机试验正在进行，该试验的主要结局为治疗24周后Sartorius评分相对于基线的变化[1]。最近，Khandalavala等[12]报道了一例18岁女性患有致残的进行性瘢痕性化脓性汗腺炎8年，并伴有肥胖、贫血、白细胞增多、低蛋白血症和肝酶升高，在采用二甲双胍、利拉鲁肽、氨苯砜和非那雄胺联合方案治疗3年后，病情得以控制，发作的严重度和持续时间显著降低，已持续6个月未再出现新皮损，患者恢复正常生活。二甲双胍治疗化脓性汗腺炎的疗效可能与减轻胰岛素抵抗和抗雄激素作用有关，可作为长期大剂量抗生素治疗的替代疗法。

4 黑棘皮病

黑棘皮病(acanthosis nigricans)是一种以腋窝、腹股沟和颈后等皱褶部位天鹅绒样色素沉着斑块为特征的皮肤病，病因复杂，包括胰岛素抵抗、药物、遗传和恶性肿瘤，其中最常见的是胰岛素抵抗。二甲双胍、罗格列酮、维A酸类均被尝试用于治疗与胰岛素抵抗和肥胖相关的黑棘皮病。Bellot-Rojas等[13]在30例伴有肥胖的黑棘皮病患者中开展的一项前瞻性随机临床试验采用二甲双胍(起始剂量500 mg/d，每周增加500 mg至最大剂量1500 mg/d)或罗格列酮(4 mg/d)治疗12周，结果显示两种药物均未减轻皮损的严重度评分，但二甲双胍组57%的患者和罗格列酮组46%的患者皮损质地评分改善，二甲双胍组最常见的不良事件为轻度一过性恶心、腹胀和腹泻。近期，一例伴有肥胖和胰岛素抵抗的15岁男性泛发性黑棘皮病患者接受了二甲双胍(起始剂量500 mg/d，逐渐加量至1500 mg/d)治疗2年后黑棘皮病损害完全消退[14]。

5 银屑病

银屑病(psoriasis)是一种慢性复发性红斑鳞屑性皮肤病，已证实银屑病患者中代谢综合征、肥胖、糖尿病和心血管疾病的患病率显著高于一般人群[15,16]。越来越多的证据显示双胍类、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂、噻唑啉二酮类等多种降糖药治疗对控制银屑病有益[17]。Singh等[18]在伴有代谢综合征的银屑病患者中实施了一项平行组随机临床试验，评价了胰岛素增敏剂二甲双胍(1000 mg/d)或吡格列酮(30 mg/d)联合外用5%煤焦油软膏治疗12周的疗效和安全性，结果显示与安慰剂相比，二甲双胍和吡格列酮均显著改善了银屑病面积和严重度指数(PASI)、银屑病严重程度指数(ESI)以及医生整体评估(PGA)评分，同时改善了代谢综合征的指标，组间比较还发现二甲双胍组PASI、ESI和PGA评分降低75%以上的患者比例显著高于吡格列酮组。三组的不良事件特征无差异，二甲双胍组的21例患者中有1例发生了低血糖症。在另一项研究中，Singh检验了二甲双胍(1000 mg/d)或安慰剂联合甲氨蝶呤(10～30 mg/w)和叶酸口服12周治疗伴代谢综合征的银屑病中的疗效，结果显示二甲双胍组的ESI评分改善显著大于安慰剂组，但PASI和PGA评分无差异[19]。因此，对于合并代谢综合征或其组分，或对免疫抑制剂有禁忌症的银屑病患者可考虑使用二甲双胍治疗。

6 皮肤恶性肿瘤

回顾性研究发现接受二甲双胍治疗的糖尿病患者与使用其他降糖药者相比更少患癌症，二甲双胍对许多类型的癌症具有抗肿瘤作用，长期服用可使前列腺癌发病率降低34%，乳腺癌发病率降低56%[20]。二甲双胍的抗肿瘤作用被认为与调节LKB1/AMPL途径而限制蛋白合成和细胞增殖有关。目前检验二甲双胍治疗不同类型癌症的注册临床试验多达300余项[20]。

黑素瘤(melanoma)是最具有侵袭性的皮肤恶性肿瘤，极易转移而预后不良。尽管新型靶向疗法如BRAF抑制剂、MEK抑制剂、PD-1治疗提高了患者的客观缓解率，本病仍存在巨大的未满足医学需求。二甲双胍联合BRAF抑制剂威罗菲尼治疗黑素瘤的研究取得了令人鼓舞的结果，两者具有诱导黑素瘤细胞死亡的协同作用，还有研究显示二甲双胍可增强顺铂对黑素瘤细胞的毒性[20]。Afzal等[21]实施一项回顾性研究比较了免疫检查点抑制剂(伊匹单抗、纳武单抗和/或派姆单抗)联合二甲双胍(剂量范围为500～1000 mg，日2次)与仅使用免疫检查点抑制剂治疗转移性黑素瘤的疗效，结果显示二甲双胍组的新转移部位数目显著更少，并且客观缓解率和疾病控制率更高，中位总生存期和无进展生存期更长，但差异未达到统计学显著性。Montaudié等[22]前瞻性检验了二甲双胍(1000 mg，日3次)对一线治疗(化疗或BRAF抑制剂)后出现进展的转移性黑素瘤的疗效，治疗6个月后，无患者获得完全缓解或部分缓解，客观缓解率为0。上述结果提示二甲双胍治疗黑素瘤的优势可能在于与免疫检查点抑制剂联合使用时发挥协同抗肿瘤作用，单独使用并不足以诱导缓解。

Curry等[23]在新诊断的头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma)患者中实施了一项临床试验，30例患者在术前接受了二甲双胍(1000 mg，日2次)治疗≥9天(平均13.6天)，结果显示与治疗前标本相比，二甲双胍治疗后的肿瘤标本中CD8+效应T细胞和FoxP3+调节T细胞浸润显著增加，提示二甲双胍对该类型癌症具有免疫调节作用。

7 发疹性黄瘤

发疹性黄瘤(eruptive xanthomas)由脂质在皮下组织内沉积所致，患者常伴I、VI和V型血脂障碍，临床表现为直径2～5 mm的泛发性黄色小丘疹，本病与代谢综合征显著相关[24]。文献报道一例65岁伴有继发性高脂血症和2a型糖尿病的男性患者双前臂发生了发疹性黄瘤，该患者接受了低脂肪、无糖饮食以及苯扎贝特和二甲双胍(500 mg/d)治疗，皮损在6个月内消退。二甲双胍通过活化肝细胞中的AMPK，抑制乙酰辅酶A羧化酶的活性，从而降低脂肪合成酶的表达，可能有助于诱导发疹性黄瘤消退[25]。

8 结语

综上所述，本文总结了二甲双胍在皮肤科的临床应用现状，其中有些证据尚不充分，需要大样本试验进一步证实。另外，多数研究中采用的剂量参考了二甲双胍治疗糖尿病的剂量范围，未来还需要对特定疾病的最适剂量和剂型进行探索。