发作性睡病研究进展

张蕊蕊， 张红菊，2

发作性睡病(Narcolepsy)以白天不可抗拒的嗜睡、猝倒、睡眠幻觉、睡眠瘫痪、夜间睡眠紊乱为主要临床特点，是一种慢性神经系统疾病。与“睡不着”-失眠相比，“睡不醒”-发作性睡病有更大的危害，可严重影响患者的工作学习生活，甚至造成意外事故危及生命。发作性睡病是一种终身性睡眠障碍疾病，主要发生于15～30岁的青少年，不同国家人群发病率不同，国人发病率为0.04%[1]，由于其发病率低，加上临床医生对其认识不足，易造成漏诊和误诊。本文就近年来发作性睡病的研究进展予以综述，以引起临床医生的重视。

1 病因及发病机制

近年来，人们对发作性睡病的神经病理学、神经回路、神经免疫学等方面有了较多的了解；然而，仍有许多未解之谜。大多数的研究都在围绕着1型发作性睡病(Type 1 narcolepsy，NT1)，对2型发作性睡病(Type 2 narcolepsy，NT2)的病理机制知之甚少。NT1是由于下丘脑分泌素(hypocretin，Hcrt)神经元选择性缺失、Hcrt含量减少所致。NT2下丘脑分泌素水平通常为正常，可能是由于Hcrt神经元的适度丢失或一个完全不同的过程[2]。Hcrt神经元调节许多功能，其中最主要的是促进清醒和抑制快速眼球运动(rapid eye movement，REM)睡眠[3]。若Hcrt丢失，发作性睡病典型的嗜睡和猝倒症状随之而来。

发作性睡病与人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)具有高度相关性，尤其是HLA-DQB1*06：02，在人类各族发作性睡病患者中均有较高的阳性率，达88%～100%[4]。已知HLA与多种自身免疫性疾病有关，如多发性硬化症、类风湿关节炎、重症肌无力、毒性弥漫性甲状腺肿、系统性红斑狼疮。这导致了许多猜测，发作性睡病是一种自身免疫性疾病。遗传学、流行病学和实验数据均支持NT1是一种T细胞介导的自身免疫性疾病，主要损伤 Hcrt神经元[5]。最近在发作性睡病患者的血液样本中检测到以Hcrt为靶点的CD4+T细胞，并证明识别Hcrt的CD4+T细胞对2009/2010年甲型H1N1流感病毒的血凝素蛋白具有免疫交叉反应[5]。Latorre等研究发现与HLA-DQB1*06：02-阳性健康供体相比，NT1患者体内Hcrt特异性CD4+T细胞的频率升高，反应活性增强[6]。T细胞可分为两类：CD4+辅助性T细胞和CD8+杀伤性T细胞，两种类型的T细胞的反应都是通过T细胞受体来触发的[3]。研究表明细胞毒性CD8+T细胞，而不是辅助性CD4+T细胞，可以杀死Hcrt神经元[7]，一种可能的情况是，CD4+T细胞启动疾病过程，CD8+T细胞来执行组织损伤[8]。

发作性睡病是环境因素和遗传因素相互作用的结果。甲型流感病毒感染、疫苗接种、链球菌感染均可增加发作性睡病的风险，感染可以通过多种机制诱导自身免疫，包括分子拟态、表位扩散、旁观者激活和超抗原，越来越多的证据表明病原体可以引发发作性睡病[9]。链球菌感染可使发作性睡病风险增加，与年龄匹配的对照组相比，65%近期发作的发作性睡病患者血清抗链球菌抗体升高[10]。链球菌作为一类超抗原，可能通过广泛的免疫应答激活或自身免疫反应性T细胞、炎性介质、发热，造成血-脑脊液屏障通透性增加而使发作性睡病风险增加[11]。研究显示甲型H1N1流感病毒感染可以导致动物发作性睡病，甲型H1N1流感病毒本身可能包含诱发免疫反应的抗原，该抗原与Hcrt受体存在交叉抗原，从而诱发自身免疫反应[4，12]。为预防甲流而接种的Pandemrix疫苗(含AS03佐剂)在接种后的表位可通过分子模拟的方式诱导Hcrt受体抗体，导致发作性睡病的风险增加[13]。

有研究报道杀虫剂和除草剂与发作性睡病有关[14]，亦有报道头部肿瘤、卒中与发作性睡病有关[15]，可能是影响了Hcrt水平。此外，携带有T细胞受体 α 基因和G蛋白偶联嘌呤受体P2Y11基因均可增加发作性睡病的风险[16]。

2 临床表现

发作性睡病是一种无法治愈的中枢性嗜睡障碍，尽管其并不常见，但它几乎总是对受测者产生严重且潜在的致残影响，尤其是超过半数的受测者将在16岁之前出现症状[17]。其最常见的特征是白天不可抗拒的嗜睡发作，可发生于吃饭、行走、与人交谈时，外界刺激少的情况下更易发生，短暂小睡后即可恢复精力，但不能维持太久。约70%的患者合并有猝倒发作，表现为突发的部分或全部肌张力丧失，常由面颈部开始，逐渐发展到躯干、四肢，常由积极的情绪诱发，如大笑；发作时患者意识清醒，发作后可回忆全过程。大多数发作性睡病患者可伴有REM睡眠异常，REM睡眠是一种独特的睡眠状态，其特点通常是做梦和肌肉麻痹，阻止一个人把他们的梦付诸于行动[3]。REM睡眠可以发生在某天的任何时间，插入到清醒时可表现为猝倒，插入到入睡或起床时，可表现为睡眠幻觉或睡眠瘫痪。睡眠幻觉多在入睡时发生，可以为视、触或听幻觉，也可以为梦境样体验；睡眠瘫痪是患者从REM睡眠中醒来时出现的一过性的不能言语和全身不能活动，常伴有恐怖样体验，可自行终止，也可被外界刺激所终止。

其他令人不安的症状还包括肥胖、夜间睡眠紊乱、精神情绪异常。肥胖在嗜睡人群中非常普遍，许多患者食欲控制失调，承认对食物有严重的渴望，通常是在晚上，尤其是对甜食的渴望，导致暴饮暴食[18]，也有研究称他们摄入的热量和活动水平大致正常，可能是由较低的代谢率引起[3]。夜间睡眠紊乱可以是患者的主诉之一，其特征是频繁夜间醒来导致睡眠片段化和睡眠质量下降。青少年发作性睡病患者多伴有抑郁症状，这些症状与夜间睡眠质量差、日间过度思睡和闲暇时间运动少有关[19]，也可能与Hcrt能神经元丧失导致奖赏通路的活性不足有关[3]。抑郁症状通常始于青少年时期，其特征是随着青少年向成人过渡，其体内的激素、神经系统、行为和社会心理发生显著变化，如果不加以治疗，可能会带来严重后果[19]。

3 诊 断

发作性睡病的诊断除根据临床表现外，还需结合夜间多导睡眠图(nocturnal polysomnogram，nPSG)，多次睡眠潜伏期试验(multiple sleep latency test，MSLT)，脑脊液Hcrt检测，血清HLA分型等。患者行MSLT的前夜需常规行nPSG，以保证充足的夜间睡眠，还有助于发现共患的其他睡眠障碍，以鉴别诊断；nPSG多表现为夜间易醒，睡眠片段化，REM睡眠潜伏期缩短，约50%的患者nPSG显示夜间入睡后15 min内出现异常的REM睡眠，诊断嗜睡的特异度高达99%[20]。MSLT试验前可佩戴1 w体动记录仪并记录睡眠日记，有助于确定是否存在睡眠不足、倒班工作或其他昼夜节律紊乱，从而更好地判读MSLT结果。发作性睡病患者MSLT结果显示平均睡眠期≦8 min，出现两次或两次以上始发的REM睡眠，夜间起始15 min内出现的REM睡眠可替代MSLT中的一次始发REM睡眠。脑脊液Hcrt的测定已成为发作性睡病诊断的“金标准”和分型依据，2014年颁布的《睡眠障碍国际分类》第三版将发作性睡病分为1型和2型，即伴(1型)和不伴(2型)Hcrt降低的发作性睡病。发作性睡病与HLA-DQB1* 06：02 基因高度相关，携带此基因者发病风险增高 200 倍[21]，但由于特异性不强，亦有12%～38%正常人群携带此基因[22]，已不再作为筛选和诊断指标。

发作性睡病起病隐匿，早期症状不典型、加上临床医生对本病认识不足，部分医院缺乏诊断所需设备，导致该病易误诊和漏诊。据报道，从症状出现到诊断的平均时间通常超过10 y，但随着对该疾病认识的提高，时间延迟可能会减少[23]。

4 治 疗

绝大多数发作性睡病患者将受益于药物的对症治疗，可能还会伴随生活方式的改变。如养成良好的作息，合理安排日间小睡，避免选择高危职业。尽管到目前为止只有少数药物获得了临床监管批准，但发作性睡病的治疗涉及到多种生化靶点和神经回路，增强儿茶酚胺的有效性和蓝斑去甲肾上腺素神经元的活性可能是这些药物治疗的核心[24]。

发作性睡病的药物治疗主要包括三个方面：精神兴奋剂治疗日间过度思睡、抗抑郁药改善猝倒症状以及镇静催眠药治疗夜间睡眠紊乱。盐酸哌甲酯是治疗儿童多动注意缺陷综合征的主要药物，也是世界上治疗发作性睡病处方量最大的药物，主要改善患者嗜睡症状，价格便宜，但不良反应较多。莫达非尼为治疗发作性睡病的一线用药，但促醒机制不明，可能与抑制多巴胺再摄取有关，对哌甲酯耐药患者，莫达非尼仍可取得良效，且不良反应小，它的主要限制是不能改善猝倒。文拉法辛具有抑制肾上腺素能及5-羟色胺再摄取的双重作用，在低于抗抑郁的剂量时即可发挥强的抗猝倒作用，同时还具有轻微的促醒作用，已成为治疗发作性睡病的一线药物。许多发作性睡病患者的夜间睡眠受到足够的干扰，值得治疗。羟巴酸钠是美国食品和药物管理局批准的唯一一种既能缓解睡眠/觉醒障碍又能缓解猝倒的药物，大量证据表明，羟巴酸钠可以通过增强慢波成分巩固睡眠[25]，也可以减少85%的猝倒以及提高白天的警觉性[26]。2016年，一种新型促醒剂匹托利松被用于治疗发作性睡病，作为一种逆组胺受体(3型)激动剂，它通过提高下丘脑组胺水平提高清醒[27]。

人类发作性睡病中Hcrt神经元的缺失表明，补充Hcrt可能逆转这种疾病的一些症状。最近一项针对嗜睡犬的研究表明，静脉注射Hcrt可迅速逆转发作性睡病症状，增加活动水平，减少日间嗜睡，减少或消除猝倒症状，巩固夜间睡眠时间[3]，在啮齿类动物模型中也存在一些中枢给予Hcrt有益作用的证据，考虑到有前景的动物研究和人类患者的早期临床试验，Hcrt的替代治疗可能很快成为一个可行的选择[28]。然而，将动物模型应用于人类通常是不确定的，给药途径成为这种补充治疗的主要问题，在现有的可能性中，鼻内给药是最实际和可容忍的，静脉注射和脑室内途径受血脑屏障穿透性的限制[29]。基因治疗和干细胞移植提供了唯一的因果治疗方案，但也面临一定的挑战性，一是侵入性的颅内传递，二是载体基因表达的持久性以及移植细胞的存活率[29]。