皮肤非结核分枝杆菌病治疗进展

高 薇 王洪生

非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌属，部分为致病菌或条件性致病菌，多存在于环境中。皮肤NTM病是NTM感染引起的皮肤病[1]。根据“伯杰细菌鉴定手册”，将分枝杆菌属的菌种划分为两大类：缓慢生长分枝杆菌(slowly growing mycobacterium，SGM)和快速生长分枝杆菌(rapidly growing mycobacterium，RGM)。近年来，NTM病的发病呈快速增多趋势，越来越成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。大多数NTM对常用的抗结核药物天然耐药，不同NTM感染可因菌种不同而对抗生素的敏感性有所差异。以下对常见皮肤NTM病的治疗及进展作综述。

1 快速生长分枝杆菌

1.1 脓肿分枝杆菌复合群 脓肿分枝杆菌复合群(Mycobactreriumabscessuscomplex，MABC)，是由脓肿分枝杆菌(Mycoabcteriumabscessus)、马赛分枝杆菌(Mycobacteriummassiliense)和Mycobacteriumbolletii三种菌组成的复合群。M.abscessus感染肺部时，通过缺失表面糖肽脂(glycopeptolipids, GPLs)，从光滑型菌落转变为粗糙型菌落，而在皮肤和软组织感染中，占主要的是光滑型菌落，毒力较小，在生物膜中存活良好。总体说，MABC对一线抗结核药物天然耐药，对阿米卡星、头孢西丁和克拉霉素敏感，对利奈唑胺、亚胺培南和氯法齐明中度敏感。但除大环内酯类外，尚未建立体外药敏结果与特定抗菌药物临床疗效之间的相关性。推荐方案：克拉霉素1000 mg/d或阿奇霉素250 mg/d、阿米卡星10～15 mg/d、头孢西丁12 g/d(分次给予)或亚胺培南500 mg(分次给予)，以及外科清创术，疗程至少4个月，包括至少两周的静脉药物联合使用[2,3]。我们曾联合运用利福平、异烟肼、左氧氟沙星、克拉霉素6个月成功治疗1例低CD4+T细胞的播散性皮肤脓肿分枝杆菌病患者[4]。日本一项研究表明，M.abscessus和M.massiliense除了对克拉霉素、卡那霉素和阿米卡星敏感，其他抗生素均耐药，M.abscessus对克拉霉素的耐药性比M.massiliense更高(16% 和4%)[5]，M.bolletii亦大多对克拉霉素耐药[6]。

1.2 龟分枝杆菌 龟分枝杆菌(Mycobacteriumchelonae)是广泛耐药的NTM，存在于环境中。龟分枝杆菌相比于脓肿分枝杆菌，更倾向于感染皮肤，更易出现播散性感染，而免疫缺陷患者患病风险增高。龟分枝杆菌对克拉霉素、妥布霉素、利奈唑胺和亚胺培南敏感，对阿米卡星、氯法齐明、多西环素和喹诺酮类药物中度敏感，体外试验中，所有的龟分枝杆菌对头孢西丁均耐药。皮肤龟分枝杆菌病，推荐的方案与MABC类似：根据体外药敏试验结果，至少采用其中2种敏感药物，如克拉霉素、妥布霉素和喹诺酮类药物，疗程至少4个月，对于病灶广泛，药物治疗效果不佳者，可采用外科清创术[2，7]。我们曾使用克拉霉素和莫西沙星6个月治愈1例皮肤龟分枝杆菌病患者[8]。

1.3 偶然分枝杆菌 偶然分枝杆菌(Mycobacteriumfortuitum)较常引起皮肤、软组织感染，肺病少见。RGM中偶然分枝杆菌对较多抗结核药物敏感，对喹诺酮类、利福霉素、多西环素、磺胺类、头孢西丁和阿米卡星等均敏感。推荐的治疗方案：根据体外药敏试验结果，至少采用2种敏感药物，如喹诺酮类、利福霉素和克拉霉素或阿米卡星，疗程至少4个月，病灶广泛，药物治疗效果不佳者，可采用外科清创术，局限性皮损可进行外科切除[2，9]。偶然分枝杆菌拥有erm基因，具有诱导大环内酯类药物的抗性，因此在大环内酯类药物使用时需谨慎[10]。有学者推荐偶然分枝杆菌感染应在外科清创术后使用环丙沙星1500 mg/d联合氨基糖苷类或亚胺培南，加或不加克拉霉素1000 mg/d[11]。

2 慢速生长分枝杆菌

2.1 海鱼分枝杆菌 海鱼分枝杆菌(Mycobacteriummarinum)存在于淡水、咸水和盐水中，人类感染了海鱼分枝杆菌会出现游泳池肉芽肿，通常在手部出现类似孢子丝菌病样的单发或多发的丘疹结节样皮损。海鱼分枝杆菌感染的体外药敏试验不作为常规操作，仅当治疗后无好转或治疗3个月细菌培养仍阳性者才进行，体外药敏试验结果显示，其对克拉霉素、磺胺类药物较敏感，对利福霉素和乙胺丁醇敏感，对多西环素、米诺环素和链霉素中度敏感。海鱼分枝杆菌病推荐方案：2种敏感药物(克拉霉素/阿奇霉素，乙胺丁醇或利福平)，疗程3～4个月[2，12]。我们研究发现，克拉霉素单药治疗可作为皮肤轻型感染的有效治疗方案，一些治愈病例已证明单药治疗有很高的成功率[13]。也有少数病例报道海鱼分枝杆菌病有自限性，药物治疗是为阻止感染进一步侵犯深部组织结构，促进康复，缩短病程[14]。

2.2 鸟-胞内分枝杆菌复合体 鸟-胞内分枝杆菌复合体(Mycobacteriumavium-intracellularecomplex, MAC)是艾滋病患者最早被公认的机会性感染菌之一， MAC病缩短了艾滋病患者的生存期，因其对大多数广谱抗生素不敏感，但大环内酯类药物抗MAC的效果明显优于其他抗生素，是唯一疗效确切的抗菌药物，尤其是克拉霉素，克拉霉素已成为FDA批准的抗AIDS患者合并MAC感染的首选药物[15]。有研究发现大环内酯类单独给药者易产生耐药，且患者耐受性较差，目前多采用大环内酯类，乙胺丁醇，利福霉素3药联合间歇性给药，以减少耐药的发生，提高患者的依从性，疗程不确切，一般推荐6～12个月的药物治疗，可联合外科切除术或清创术[2,16]。为防止大环内酯类耐药发生，治疗方案选择应做到初次强效，再次足效，一旦出现大环内酯类耐药，首先应立即停用大环内酯类药物，然后予以乙胺丁醇、利福布汀和一种肠外药物(如链霉素，阿米卡星)[17]。播散性MAC病推荐使用克拉霉素1000 mg/d，乙胺丁醇15 mg/kg/d，利福布汀300 mg/d。

2.3 嗜血分枝杆菌 嗜血分枝杆菌(Mycobacteriumhaemophilum)生长需要氧化血红蛋白或其他铁源，好发于免疫功能低下的人群，特别是淋巴瘤、HIV感染或器官移植患者。嗜血分枝杆菌感染目前推荐的方案和疗程：克拉霉素、环丙沙星和一种利福霉素类药物，疗程12～24个月[18]。治疗方案需根据患者的临床表现和潜在的免疫抑制程度而制订。抗生素是否能完全治愈嗜血分枝杆菌病很难评估，病情的恢复很大程度上取决于免疫状态的改善。根治性手术对于少数皮损较少的嗜血分枝杆菌病例也可行。我们曾诊断治疗一例合并系统性红斑狼疮的皮肤嗜血分枝杆菌病患者，初予克拉霉素、利福平和莫西沙星口服，泼尼松减量，治疗2个月后出现白细胞和血小板下降，后仅用克拉霉素维持治疗1年，皮损无新发[19]。

2.4 溃疡分枝杆菌 溃疡分枝杆菌(Mycobacteriumulcerans)病近来发病率明显增高，溃疡分枝杆菌是继结核分枝杆菌和麻风杆菌之后，感染免疫功能正常人群的第3位常见分枝杆菌病原体。其可引起皮肤软组织病变，组织学称之为Buruli溃疡，已成为危害人类健康的重要共同卫生问题。溃疡分枝杆菌是唯一能产生毒素曲霉内酯的，使其能避免吞噬和诱导感染细胞的破坏。溃疡分枝杆菌对氨基糖苷类、大环内酯类和利福平敏感，对乙胺丁醇、异烟肼和乙硫异烟胺耐药。推荐的治疗方案是克拉霉素和利福平治疗8周，对于疗效不佳者可辅以外科手术清创及皮肤移植，但外科手术不能完全清除细菌，可能引发6%和47%的复发[20]。

3 新型药物

目前可供NTM选择的治疗药物还很有限。FDA近期批准的治疗耐多药结核病的二芳基喹啉类抗生素贝达喹啉(bedaquiline，BDQ)，在M.aviumcomplex,M.abscessus,M.ulcerans和M.smegmatis的体外药敏试验中均有较好的抑菌作用[21]。同时，BDQ还进行了数项动物模型的研究，在小鼠足垫接种M.ulcerans后，BDQ单药治疗后显示出一些杀菌活性[22]。

DC-159a是新型氟喹诺酮类药物。在针对耐喹诺酮类的结核杆菌及6种NTM的体外试验中，比较DC-159a与莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星和利福平的杀菌活力，结果显示DC-159a是活性最强的药物[23]。

利奈唑胺和特地唑胺均具有抗NTM的活性，但特地唑胺正在成为一种比利奈唑胺更易耐受的替代物，在体外对SGM和RGM均具相当或更低的MIC值[24]。

环磷酰胺和环胱甘肽类似物(CyC)是一种新型的强效抗分枝杆菌制剂，有研究比对了26种CyCs化合物的抗NTM活性，发现CyC17具有最佳的抗菌活性，尤其对脓肿分枝杆菌[25]。

4 免疫治疗

γ干扰素受体(interferon gamma receptor，IFN-γR)缺陷的患者因为无法产生IFN-γ，而出现严重的NTM感染。除现有最佳抗菌治疗方案外，研究者同时给予4例多部位多种类NTM感染的IFN-γR缺陷的患者注射干扰素治疗，IFN-γR1完全缺陷者使用IFN-α2b，部分缺陷者使用IFN-α2b和IFN-γ，观察发现IFN-α治疗能改善和稳定疾病，并不会引起疾病恶化。因此，难治性NTM感染患者，IFN-γ信号通路严重受损时，IFN-α可能具有辅助抗分枝杆菌的作用[26]。

5 疫苗

卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)是特异性的抗结核疫苗。有研究观察了BCG疫苗预防NTM淋巴结炎和Buruli溃疡，在工业化国家的3个队列研究显示，接种BCG的儿童比不接种的NTM淋巴结炎的发病率明显下降，在低收入国家的2个随机试验显示，BCG可以在接种后最初12个月内预防Buruli溃疡的发生[27]。

6 其他

有研究使用间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)治疗脓肿分枝杆菌感染，通过静脉注射MSCs不仅提高小鼠的存活率，还能提高肺和脾的细菌清除率，但其临床应用价值仍值得研究[28]。

7 结语

皮肤NTM病由于缺乏多中心大样本研究，因此很多缺乏标准的治疗方案，某些类型皮肤NTM病的治疗目前仍参考肺部感染的治疗方案。不同NTM或同一NTM的不同亚型在治疗方案的选择上存在差异，因此菌种的准确鉴定尤为重要。体外药敏试验结果可作为参考，但某些抗菌药物体外试验结果与临床疗效的相关性并不确切。多重耐药NTM的存在，患者机体免疫力的差异，合并艾滋病或其他免疫抑制性疾病等情况均使治疗难度增加。很多新型药物、免疫治疗方法、疫苗的研究还只是停留在基础实验、体外实验或小样本的研究中，故对于NTM病，尤其是多重耐药NTM病治疗的研究任重而道远。