儿童脓疱型银屑病治疗进展

梁晓冬，薛如君，陈慧姮，邓婕，叶瑞贤，张锡宝

（广州医科大学皮肤病研究所，广东广州510000）

1 概况

儿童银屑病发病率约为3.8%[1］，而脓疱型约占其中的0.6%～7%。儿童脓疱型银屑病（Childhood pustular psoriasis，CPP）是儿童银屑病中较严重的类型，临床上表现为红斑基础上或正常皮肤上出现针尖至粟粒大小的无菌性脓疱，部分融成脓湖，或红斑边缘分布脓疱，严重出现糜烂、渗液、脓痂。皮损可全身分布，以皱褶部位和四肢曲侧为主。甲可出现浑浊、增厚、变形、甲下积脓等。患儿常伴有瘙痒、发热（常为高热、不规则热或稽留热）、黏膜损害、关节肿胀疼痛、继发皮肤感染等全身症状[2］。实验室检查可发现白细胞、血小板计数增多，血沉增快，肝肾功能不全等[3-4］。

CPP的病因及发病机制尚未完全阐明，目前认为涉及遗传、环境、免疫等多种因素，有学者发现CPP与1型内质网氨肽酶、HLA-C*06阳性、IL36RN基因突变等有关[5-6］。而感染（多数为上呼吸道感染）、药物、精神、创伤等可诱发和加重病情。50%的儿童在1岁之前开始发病[7］。另有数据表明CPP的平均发病年龄为（6.3±4.9）岁，年龄越小病情越严重。男童和女童的CPP发病率差异未明[8］。目前关于CPP并发症和影响预后的危险因素研究较少[9-10］，CPP症状顽固，易反复发作，考虑到患儿年龄特殊、耐受性差、发育影响等方面，治疗常不容易，主要分为局部治疗和系统治疗。

2 局部治疗

2.1 润肤剂和皮肤松解剂 二者均为局部治疗的基础。润肤剂包括有尿囊素、维生素E乳膏等，可增加皮肤的含水量，修复皮肤屏障，减轻瘙痒。即使在没有皮损阶段或者病情最小活动期，日常护理也是必要的。皮肤松解剂如水杨酸等乳化霜类，可用于皮损较厚处，其对中枢神经系统和肾脏等可能造成损伤，因此使用浓度不应超过0.5%，婴幼儿慎用[11］。

2.2 外用糖皮质激素 此类药物有抗炎特性，对CPP有改善红斑、减轻瘙痒疗效。使用该类药物需考虑到儿童皮肤穿透能力强、体表面积比例的特殊性等特点。一般而言，弱效激素用于皱褶薄嫩处，强效激素用于掌跖等肥厚处。临床上常根据皮损部位、病情严重程度及患儿年龄选择不同类型和强度的糖皮质激素。使用时根据病情变化调整激素应用的强度、频率，避免大面积使用和突然停药。外用糖皮质激素使用不当可诱发和加重CPP病情，此类药物可与润肤剂、维生素D3衍生物、钙调神经磷酸抑制剂等联合使用，采用周末疗法或序贯疗法等，以减少不良反应和药物依赖性[12］。

2.3 其他药物 维生素D3衍生物包括卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇等，有良好的抗增殖和促进分化作用。此类药物一般使用2周后起效，疗程为6～8周。在安全性研究中，尚未发现正确使用的患儿出现严重的反应。钙调神经磷酸抑制剂如他克莫司（浓度为0.03%或1%）和吡美莫司（浓度为1%），通过阻断钙调神经磷酸酶抑制白细胞介素（IL）-2产生和T细胞活化、增殖发挥作用，常用于面部和皱褶处，药物渗透性较弱。外用维甲酸如他扎罗汀等外用制剂已普遍应用于成人银屑病的治疗，但在儿童中使用疗效和安全性仍未有较多研究[13］。此类药物导致的皮肤干燥、刺激性也一定限制了其应用。上述药物在改善儿童银屑病红斑、角化过度等症状有较好疗效，尚未发现针对脓疱性皮损的独特之处，其应用于CPP的临床研究和证据仍需发掘。

3 系统治疗

3.1 阿维A 阿维A为第2代芳香族维甲酸类，适用于脓疱型或严重角化皮损。阿维A有抑制角质形成细胞异常增殖、促进终末分化、调节免疫和炎症反应等作用，并通过与细胞内维甲酸受体结合，调节相应mRNA分子转录过程发挥效应[14］。Di Lernia等[15］和Bulbul等[16］得出结论，阿维A是CPP是最常用的治疗方法，主要用作一线治疗，有较好的疗效。且在斑块型和脓疱型银屑病中疗效最好。

有学者曾报道1例患有脓疱型银屑病14个月大的女童，给予0.9 mg/（kg·d）剂量的阿维A，辅以局部治疗，在治疗9 d后脓疱消退、红斑减退。2个月后逐渐减量至0.1 mg/（kg·d），10个月后停药。该女童随后3年症状无复发[9］。在大部分系统的文献综述中，阿维A剂量一般为0.5～1 mg/（kg·d）[4，17-18］，使用时一般不超出此1 mg/（kg·d）以预防不良反应[19］，临床症状控制后逐渐减量，并以0.2 mg/（kg·d）维持治疗。用阿维A治疗3个月内的患儿大都获得部分或完全疾病控制，期间虽出现唇炎、高胆固醇血症和碱性磷酸酶升高等不良反应，经相应处理可得到恢复。除此，此类药物导致骨折、骨骼提前闭合影响存在争议。

3.2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）作为一种常用的免疫抑制剂，其具有抑制免疫细胞活性、细胞因子外渗、表皮异常増生分化、真皮乳头血管形成等作用。MTX被大多数欧洲国家认为是治疗儿童严重银屑病的一线药物[20］。在儿童中推荐的治疗剂量范围为每周0.2～0.4 mg/kg[13］，皮下或肌注给药可适用于口服无效或胃肠道反应明显情况下使用。MTX与阿维A在治疗CPP疗效方面，二者都能较快使CPP患儿降温，阿维A则较MTX较快达到脓疱干涸、红斑消退的疗效，但当疗程至2周左右，二者总体对病情改善效果无明显差别。除此还存在使用阿维A的患儿复发率较低的可能[21］。

Skrabl-Baumgartner等[22］的案例建议，免疫抑制药物TNF-α阻滞剂和MTX的联合使用，可能为CPP提供了长期缓解的有效治疗方法。由于MTX可能引起的骨髓抑制、肝肾毒性等不良反应，定期复查血常规、肌酐、血压等检查项目必不可少。

3.3 环孢素 环孢素一种强效免疫抑制剂，通过抑制T细胞功能起作用。在药代动力学方面包括肠道吸收、体液和组织中的分布和代谢增加、清除率高等特点。当其他治疗失败时可考虑使用环孢素。Kim等[23］提出了针对于CPP的两期疗法，即使用低剂量环孢素，同时用阿维A或窄谱UVB光疗法。Bulbul等[16］的研究中，22例接受环孢素系统治疗的患儿中，有17例患者反应良好。环孢素剂量一般控制在1～3 mg/（kg·d）[24-25］，考虑药物安全性，很少高于5 mg/（kg·d），目前也并未发现使用相对较高的剂量，会有更明显的疗效。环孢素联合阿维A使用比其单独使用对于CPP有更好的疗效[18］。

3.4 生物制剂 生物制剂通过阻断特异性炎性细胞因子起作用，并且对于以角质形成细胞过度增生相关和T细胞介导的炎症为特征的疾病有良好的疗效[2］。依那西普被确定为治疗CPP较常用生物制剂，其次是英夫利昔单抗和阿达木单抗[26］。

依那西普是一种重组人肿瘤受体蛋白，通过与肿瘤坏死因子（TNF）-α的IgG竞争结合发挥作用。有关依那西普的大量研究数据表明：57%患儿在12周后、65%患儿在36周后改善了75%的银屑病皮损面积及严重程度指数（PASI）评分。1例8岁患CPP经依那西普治疗后获得38个月的缓解[27］。欧洲药品管理局批准此药物使用于年龄6岁及以上，或其他系统治疗无效的患者，至今已超过10年。另外，有研究推荐英夫利昔单抗治疗CPP有效剂量为3.3～5 mg/kg[28］。阿达木单抗、优特克单抗等也有部分的应用[29］。

生物制剂有更好的靶向性，相对于传统疗法，降低了潜在的器官损伤风险。由于其更方便的给药方案和减少相应血清学监测，生物制剂可能更受CPP患儿的青睐。然而，生物制剂也有增加罹患恶性肿瘤如淋巴瘤的风险，或导致其他严重不良反应如结核病和淋巴瘤的再激活。

3.5 富马酸酯 富马酸酯是小分子常用药物，有广泛的免疫调节作用。仅少数报道有药物耐受现象，不良反应主要有腹泻、腹痛、皮肤潮红等症状。最近有研究显示，富马酸酯对64.3%的银屑病患儿有疗效。另外，一项分析表明儿童银屑病长期使用富马酸酯治疗是有效和安全的[19］。但法国不推荐富马酸在儿童中的使用。

3.6 光疗 儿童光疗的适应症、禁忌症、药物相互作用、费用方面与成人相比无太大差异[30］。光疗能抑制DNA合成、角质形成细胞增殖，诱导T细胞凋亡和抗炎介质的产生，对CPP有较好的疗效。光疗主要分为宽谱紫外线 B（BB-UVB，280～320 nm），窄谱紫外线 B（NB-UVB，311～313 nm） 和紫外线 A（UVA，320～400 nm）[19］。短期不良反应包括引起皮肤干燥、晒伤、瘙痒、红斑、水疱和疱疹病毒激活，长期不良反应有过早的光老化和致癌作用。NB-UVB对于儿童有较好的安全性、有效性、耐受性，不良反应发生率较低，目前应用较多[31-32］。Lee等[33］和Kopp等[34］报道了系统应用糖皮质激素病情控制不佳且症状反复的CPP患儿，改用阿维A和NB-UVB联合治疗，一般予NB-UVB 300 mJ/cm2为初始剂量，每次增量10%～20%，2 次/周，不超过 600 mJ/cm2，脓疱等得到较好控制，病情可维持在较稳定状态。阿维A和NB-UVB可能在以下几个方面相互联系起抑制病情活动作用，包括诱导朗格汉斯细胞和表皮内T细胞衰竭、降低白细胞对微血管黏附、诱导免疫抑制性细胞因子IL-10、角质形成细胞生长分化调节以及抑制嗜中性粒细胞功能。另一方面，光疗需要患儿长期频繁治疗，给患者及家属带来负担及不便。

3 总结

儿童脓疱型银屑病相比于成人而言，病情较重、甲和黏膜受损较少、并发症较多。其需与急性发疹性脓疱病、金黄色葡萄球菌烫伤样皮肤综合征、毛发红糠疹、泛发性特应性皮炎等疾病鉴别。由于儿童身体机能的特殊和临床试验数据的缺乏等原因，尚未有对其标准的治疗方案，大部分参考于成人银屑病的治疗，主要是基于现有出版的案例报告、病例系列、专家意见和上述药物在其他儿科疾病的使用[20］，包含皮肤的局部治疗、系统用药以及联合疗法[31］。在皮肤护理基础上，阿维A、MTX常为治疗的首要选择，治疗无效或病情控制不佳考虑环孢素、生物制剂的应用，通常NB-UVB对患儿是安全和有效的，与阿维A联用可获得长期的缓解，稳定病情。系统糖皮质激素对脓疱型银屑病疗效确切，起效快，但减量和停药后易复发，使用不当可诱发或加重病情，适合危急、其他治疗不耐受情况下使用。部分患儿可继发葡萄球菌、链球菌感染，此时抗生素也是必要的，同时予降温、营养支持、维持水电解质平衡等治疗。这个年龄阶段在任何情况下，治疗必须个体化，做好医患沟通工作，让亲属对病情有基本了解、减少用药担忧，共同决定治疗方案，以获得最大的安全性，舒适度和成功率。笔者相信不久将来，随着CPP病因更多发现和临床数据增多，CPP的治疗方法将更加完善和规范。