寻常痤疮的治疗研究进展

张天博，白彦萍

（1.北京中医药大学，北京100029；2.中日友好医院，北京100029）

寻常痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤疾病，由多因素综合作用所导致。临床流行病学研究表明，80%～90%的青少年患过寻常痤疮[1］。痤疮可导致炎症后色素沉着和永久性瘢痕，甚至产生行为和心理上的影响，严重者可致毁容。现就近年来寻常痤疮的焦点研究作一综述。

1 寻常痤疮的发病机制

寻常痤疮的发病主要与雄激素及皮脂增加，毛囊皮脂腺开口处过度角化，痤疮丙酸杆菌（P.acnes）感染及继发炎症反应等四大原因相关，部分还与遗传、免疫、情绪、饮食、内分泌等因素相关。近年来，关于寻常痤疮发病机制的研究主要集中于P.acnes、免疫、游离胰岛素样生长因子（IGF）-1等因素。

1.1 P.acnes与发病机制 P.acnes是一种革兰染色阳性的厌氧杆菌，为皮肤正常寄生菌，同时也是条件致病菌。目前通过多位点序列分型方法将痤疮丙酸杆菌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中Ⅰ型又细分为ⅠA、ⅠB、ⅠC[2］。痤疮患者皮损中的痤疮丙酸杆菌主要是ⅠA型，而未患病人群皮肤主要是Ⅱ、Ⅲ型。P.acnes作为一种非炎性致炎因素，联同人类皮脂腺细胞分泌皮脂、角质细胞角化、固有免疫等因素，最终导致了炎性反应、皮脂腺分泌旺盛、角质细胞角化过度这3个基本的痤疮病理表现。

1.1.1 P.acnes与皮脂分泌的关系 皮脂分泌增加是痤疮发病的重要原因之一，有研究显示，痤疮丙酸杆菌可以激活促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素释放激素受体使皮脂分泌旺盛[3］。另有研究发现，痤疮患者皮脂中亚油酸、维生素E水平减低，鲨烯和脂质过氧化物水平增加。脂质过氧化物可诱导促炎性因子的产生，这些因素的产生与P.acnes密切相关[4］。

1.1.2 P.acnes与毛囊皮脂腺角化过度的关系 有研究表明，P.acnes能分泌脂酶将皮脂中的三酰甘油分解为游离脂肪酸，产生的游离脂肪酸塑造的酸性环境更为P.acnes的繁殖创造了条件[5］。这样反复的循环过程使产生的游离脂肪酸不断刺激角质细胞过度角化，还能直接诱导角质形成细胞的增殖。

1.1.3 P.acnes与炎性反应的关系 P.acnes被认为是强烈的前炎症激活因子，其可通过Toll样受体2（Toll-like receptor 2，TLR2）激活单核细胞，从而释放炎症细胞因子引起炎症。Toll样受体（TLRs）是一组识别病原微生物的跨膜受体家族，通过识别病原相关分子模式产生免疫炎症反应。TLR2作为TLRs中主要识别P.acnes的受体，促使白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-12和 IL-8 等炎症因子参与炎症反应[6］。NOD样受体（NLR）是一类含有核苷酸结合寡聚域的蛋白质家族，属于胞内模式识别受体，能迅速识别病原体触发炎症反应，其中NOD1、NOD2、NLRP3 最受研究关注。P.acnes细胞壁的肽聚糖含有与NOD1、NOD2配体相似的结构，可通过NOD途径启动机体免疫反应。同时有研究表明P.acnes通过激活NLRP3，介导IL-1β释放，最终加重或诱发炎症[7-8］。

1.1.4 P.acnes与体液免疫、细胞免疫的关系 研究显示P.acnes能通过诱导特异性的CD4+T细胞分化和分泌干扰素（IFN）-γ和Th17细胞因子[9］，另有学者通过研究发现P.acnes可通过刺激外周血单核细胞产生IL-17A，表明P.acnes还可以促进Th17/Th1免疫应答[10］。同时，P.acnes也可刺激B淋巴细胞产生IgM、IgG抗体，但关于细胞免疫与P.acnes之间的具体联系还有待进一步探讨[11］。

1.2 IGF-1与发病机制 近来有研究表明高糖饮食、高乳制品饮食可以刺激IGF-1分泌增加，高IGF-1水平可通过影响雄激素受体活性，使皮脂分泌，毛囊皮脂腺过度角化促进痤疮的发生[12］。同时IGF-1升高可刺激雷帕霉素靶蛋白复合体1（Mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1），mTORC1通过促进细胞增殖以改变皮脂的平衡，进而参与痤疮的发病机制[13］。此外，IGF-1能上调细胞转录因子SOX9的表达，激活P13K-Akt信号通路从而促进皮脂腺分泌皮脂，对痤疮发生有重要作用[14］。

2 寻常痤疮的治疗

2.1 物理治疗

2.1.1 激光 激光的特点是单色性、方向性好、相干性强、功率高。近年被广泛应用于皮肤病的治疗中。主要包括脉冲染料激光、二氧化碳激光、铒激光、强脉冲光等，适用于中、重度痤疮及凹陷性瘢痕[15-16］。

2.1.2 光动力疗法 光动力疗法是将光敏剂送入人体内并在相应组织中聚集，在特定波长的光或激光照射下被激发，产生单态氧或其他自由基，可有效杀灭P.acnes，破坏皮脂腺，减少皮脂分泌[17］。国内有研究表明：应用5-氨基酮戊酸光动力治疗中重度痤疮患者6周的总有效率高达96.0%[18］，亦有学者认为此法值得大力推广[19］。

2.1.3 果酸 果酸适合于治疗轻、中度痤疮。在表皮，果酸通过降低角质形成细胞的黏连性，避免角质层过度堆积，使皮脂腺排泄通畅，还可以抑制痤疮丙酸杆菌的生长。在真皮，果酸不仅可作用于成纤维细胞促进其合成胶原及胶原蛋白，还能增加真皮乳头的数目及粘多糖的合成，对痤疮凹陷性瘢痕有一定疗效[20］。有研究表明果酸联合米诺环素治疗寻常痤疮优于单纯使用口服抗生素、且患者满意度高[21］。

2.2 系统药物治疗

2.2.1 抗生素 口服抗生素有起效快、疗效可观等优势，适用于中、重度痤疮。目前常用于治疗痤疮的口服抗生素包括四环素类和大环内酯类[22］。米诺环素是新一代四环素类抗生素，有亲脂性，有效抑制痤疮丙酸杆菌生长，抑制中性粒细胞趋化作用及T细胞活化和T细胞产生TNF-α、INF-γ等[23］。

2.2.2 维A酸类药物 维A酸类药物主要应用于中、重度痤疮的治疗，目前最有效的是异维A酸。该药可以直接作用于导致痤疮发病的4个主要环节[24］。中国痤疮指南推荐口服异维A酸起始剂量为0.25～0.5 mg/（kg·d），累积剂量不＜60 mg/kg，疗程视皮损消退的情况及药物服用剂量而定，通常不应少于16周，血脂异常及肝病患者慎用。欧洲和美国指南则建议为0.5 mg/（kg·d），累积剂量多为120～150 mg/kg，以尽可能延长复发时间，该指南同时强调患者应在服药前1个月、服药后1个月各检测1次血脂、肝功能[25］。

2.2.3 激素类药物 丹参酮胶囊是目前较普遍使用的药物。该药物可通过降低血清中的血清睾酮水平而对痤疮起治疗作用。国内有研究显示，异维A酸红霉素凝胶外涂联合丹参酮胶囊口服疗效显著优于单纯异维A酸红霉素凝胶外用[26］。国内外指南推荐使用左炔诺孕酮炔雌醇片、屈螺酮炔雌醇片、炔雌醇环丙孕酮片治疗高雄激素表现的中、重度女性。

2.3 局部治疗

2.3.1 维A酸 目前，维A酸类药物分为3代，主要包括一代的全反式维A酸、异维A酸和第3代的阿达帕林、他扎罗汀。阿达帕林由于疗效稳定、不良反应较小，是首选的一线治疗药物。

2.3.2 过氧苯甲酰 外用过氧苯甲酰是通过释放氧自由基杀灭P.acne发挥作用，有研究表明0.1%的阿达帕林和2.5%的过氧苯甲酰联合使用可以更有效地治疗痤疮，提高患者生存质量[27］。

2.3.3 抗生素 外用抗菌药物目前主要使用克林霉素、红霉素、林可霉素，其疗效确切，具有抗炎、抗P.acnes的双重作用。由于外用抗生素有耐药性，故国内外指南均不推荐抗生素单独外用。

3 结语

寻常痤疮的治疗方法多种多样，随着医学研究的不断深入，更多新颖、精准的治疗方法被应用于临床，使更多的患者得以受益。但目前的一些治疗方案仍存在相应的不良反应与局限性，对于如何更好的提高疗效还有待研究人员与学者进一步的研究与总结。