新生儿湿肺的诊治进展

杨宁， 苗春月

新生儿湿肺(transient tachypnea of the newborn，TTN)在1966年被Avery首次报道，又称新生儿暂时性呼吸困难，是足月和晚期早产儿的常见并发症[1]，1/3～1/2的新生儿呼吸困难是TTN引起的，是引起新生儿呼吸困难最常见的原因[2]，为继发于肺液吸收不充分或延迟吸收引起的呼吸系统疾病。其发生率占活产婴儿的1%～2%，而在选择性剖宫产术分娩的婴儿中，发病率占1%～30%[3]。TTN的临床表现是非特异性的，表现为生后出现呼吸急促、呼吸困难、肋间隙凹陷、鼻扇、呼气性呻吟等，与呼吸窘迫综合征、胎粪吸入综合征、肺炎、窒息、脓毒症等不易区分，因此经常漏诊。TTN为自限性疾病，多在48～72 h内缓解，但重症TTN近年来也不少见。本文就TTN的发病机制及诊治做一综述。

1 正常肺液的产生与排出

胎儿时期肺内充满20～30 mL/kg的含有高钾、高氯，低碳酸氢盐和低蛋白质的肺液，肺泡上皮细胞主动分泌Cl-进入肺泡，促进液体的分泌，进而调节肺的生长，而Na+的吸收相对较低。肺泡液经支气管气管路径通过呼吸运动不断进入羊水。妊娠晚期和出生时，由于血中儿茶酚胺及其他激素水平升高，胎儿肺从液体分泌转为液体再吸收，这种模式的改变是通过增加肺泡上皮细胞Na+通道的表达，以及从非选择性阳离子通道到高选择性Na+通道的转变来实现的。在出生时，随着肺泡上皮细胞表面上的阿米洛利敏感的Na+通道(ENaC)的开放，肺上皮细胞从主要促进Cl-分泌转变为主要活化Na+再吸收，ENaC是由α-、β-、γ-亚基组成。出生后，胎儿肺迅速从一种净液分泌状态转变为一种有少量肺泡液的状态。虽然出生时气道液体清除的确切机制尚不清楚，目前认为肺液的清除主要通过两个机制实现，即Na+吸收泵和机械挤压作用。其中ENaC活性的增加在肺液的清除中起主要作用。Na+通过在Ⅰ型上皮细胞(TⅠ)和Ⅱ型上皮细胞(TⅡ)上的ENaC和TⅠ上的环核苷酸门控例子通道吸收，然后通过基底外侧的Na+-K+-ATP酶进入间质，由于离子的迁移，水在渗透梯度的作用下通过TI和TⅡ细胞中的水通道蛋白或扩散作用(主要通过TI细胞)被吸收，其中大部分间质肺液进入肺循环，不到20%通过肺部淋巴管清除。此外，在主动分娩时胎儿经过产道由于胸廓受压也可使一部分肺液从咽喉和口鼻中挤出。一般出生后6 h左右肺内液体可清除完毕。然而也有研究表明胎儿肺液清除是在细胞泵水平而不是机械挤压理论[4]。

2 TTN的发病机制

TTN的潜在机制被认为是胎儿肺液吸收延迟，胎肺液的清除一部分通过产道的挤压，另一部分则由肺泡进入肺间质，再被吸收进入毛细血管、淋巴管而清除，在此过程中ENaC起了很大的作用，然而确切的发病机制尚不清楚[5]。近期的一些研究表明，肺泡上皮细胞中某些离子通道功能障碍导致的肺上皮钠转运缺陷可能是TTN的发病机制[6]。出生时，肾上腺素、氧气、糖皮质激素和甲状腺激素相互作用，增强肺泡上皮的Na+转运能力，增加ENaC的基因表达。胎儿肺不能从液体分泌转为液体吸收和ENaC表达不成熟可能在TTN的发展中起重要作用。缺氧通过诱导细胞膜Na+-K+-ATP酶降解降低活性Na+转运[7]。糖皮质激素通过刺激肺内的ENaC亚单位的转录，增加可用通道的数量，增加现有通道的活性和增加肺对肾上腺素和甲状腺激素的反应来诱导肺Na+的再吸[6]。在类固醇缺乏或缺氧条件下，肺泡细胞可能主要表达一种非选择性的ENaC，它仅由α-亚基组成，在出生时不会运输大量Na+和清除肺泡液体。地塞米松反过来可防止缺氧对肺泡再吸收的抑制作用，并在缺氧条件下可刺激Na+-转运体的表达[8]。水通道蛋白促进了大部分肺液通过肺泡上皮细胞的运输，水通道蛋白在出生时是高于成人的，且已被发现在NNT患儿吸出的痰液中是高表达的，可能是代偿机制[9]。

3 TTN的高危因素

TTN的危险因素包括剖宫产分娩、早产儿、男性性别、哮喘家族史(尤其是母亲)、巨大儿和孕产妇糖尿病等[10]。

3.1 选择剖宫产 随着全世界剖宫产率的上升，较新的研究持续揭示了在选择性剖宫产分娩后婴儿中患肺部疾病的风险高出选择性经阴分娩的两倍。发动宫缩前剖宫产的婴儿呼吸系统发病率为35.5‰，而发动宫缩后剖宫产婴儿呼吸系统疾病发生率为12.2‰，阴道分娩的发病率5.3‰[11]，自然分娩时胎儿胸腔受压会导致肺内大量液体流失(25%～35%)。选择性剖宫产患儿一方面未经产道挤压，出生后胎肺液残留较多，另一方面产力尚未发动，应激性激素如糖皮质激素、儿茶酚胺类激素的分泌较少，其调节转运胎肺液的作用减少，从而选择性剖宫产患儿胎肺液吸收延缓，发生新生儿湿肺增多。虽然“阴道挤压”在胸部通过产道的过程中被认为是主要的外力，然而在分娩时子宫收缩施加胎儿体位变化也会导致胸部压迫[12]。因此，选择性剖宫产出生的婴儿可能会有过多肺液的风险。分娩过程中大量的胎儿肾上腺素的释放会刺激肺部上皮细胞停止分泌并开始吸收肺液。分娩会增加肺泡液的清除，即使在剖宫产分娩的婴儿中。与发动宫缩前剖宫产的新生儿相比，TTN在发动宫缩后剖宫产的发生率较低[3]。然而，最近的研究表明，剖宫产前的宫缩可能不足以预防TTN，阴道分娩的机械效应，甚至是胎膜的破裂也可能是必需的[13]。即使是>37周的足月婴儿，选择性剖宫产分娩的婴儿呼吸系统发病率也比预期的阴道分娩更普遍。因此，推荐将择期剖宫产推迟至39周或更晚[14]。

3.2 早产儿 以往认为TTN主要发生在足月剖宫产儿，而近年研究显示，早产儿TTN发病率高达10%，而足月儿为4.0%～5.7%，提示早产儿TTN发生率明显高于足月儿[15]。研究显示，孕周每增加1周，新生儿呼吸窘迫的发生率就降低2倍[11]，早产是TTN的主要危险因素[13]。晚期早产儿的呼吸并发症是足月儿的4.4倍[16]。原因为早产儿气道表达α-、β-、γ-亚基是低于足月儿的[17]，导致ENaC表达不足，ENaC的表达随着胎儿的发育而增加，在胎儿足月时的表达达到高峰，近足月儿在出生时的表达较低，其肺泡上皮对Na+重吸收的能力也较低，从而降低了其清除肺液的能力。且孕后期，母亲和胎儿的激素水平会发生变化，使胎儿准备进入新生儿期。胎儿足月及阴道分娩时内源性类固醇及儿茶酚胺含量增加，从而促进肺成熟。在早产，血中儿茶酚胺分泌不足，肾上腺素受体敏感性差，且因肺发育未成熟，肺表面活性物质缺乏，在TTN和肺水肿时会进一步使表面活性剂缺乏并增加需要外源性表面活性剂和辅助呼吸支持的可能性，使ENaC重吸收Na+减少，使肺液吸收减少，TTN的风险增加。

3.3 母亲疾病

3.3.1 母亲糖尿病 在糖尿病母亲的婴儿中，TTN的发生率增加2～3倍。这一机制可能与糖尿病胎儿肺内的液体间隙减少有关，而且剖宫产也是一个影响因素[10]。

3.3.2 母亲哮喘 由于单核苷酸多态性的原因，β肾上腺素受体(β-AR)基因的表达或性质的改变可能会导致包括哮喘和TTN在内的几种疾病发生[18]。孕产妇哮喘是TTN的独立危险因素，TTN患儿也有哮喘或喘息的风险。对β肾上腺素低反应的遗传倾向可能导致在新生儿时期TTN的发生和在儿童期哮喘的发生。患有哮喘的母亲所生的婴儿对TTN的发生有较高的风险。相反的，曾患过TTN的婴儿有更高的学龄前诊断哮喘的风险。在男性婴儿中，TTN和哮喘的相关性最强[19]。TTN可能是肺功能缺失的标志，反映了哮喘的遗传易感性。哮喘是一种多因素疾病，与TTN的相关性尚待阐明。

3.3.3 母亲维生素D缺乏 国外研究报道母体和新生儿维生素25-OH-D水平的降低与足月婴儿TTN的发育有关。Konca等[20]报道NNT患儿有较低的维生素D水平，认为维生素D缺乏会降低ENaC的表达，并降低表面活性剂的合成。维生素D缺乏可能通过肺表面活性剂生成受损而导致肺泡化晚期肺结构和功能的改变[21]。

3.4 围生期窒息 围生期窒息也增加了TTN的发病率，国外研究表明新生儿1 min Apgar评分与TTN之间存在显著关系，1 min Apgar评分低是新生儿湿肺独立的危险因素[22]。低Apgar评分对迟发性肺液吸收的机制可能是与儿茶酚胺的调节功能受损、毛细血管渗漏致肺水肿以及与灌注压力增加相关的心肌功能障碍有关[22]。

3.5 男性 国外研究显示，湿肺患儿中男性胎儿较常见，其原因尚未清楚，考虑可能男性患儿体内睾丸激素等可抑制肺表面活性物质生成及肺成熟，降低肺应性，使呼吸系统疾病的发生率增高有关[23]。也有研究显示男性胎儿与女性相比，肺功能降低，这也可能是男性胎儿易出现新生儿湿肺的原因[24]。

3.6 遗传 不明原因TTN的家族聚集可能显示出这种疾病的遗传易感性[25]。在小鼠删除编ENaC基因的α-亚单位可导致肺液清除受损，导致呼吸窘迫而死亡[26]。虽然在编码α-亚基基因的外显子12和13多态性不能被显示为导致人类对TTN遗传易感性的一个因素，但是α-亚基基因变易对TTN的易感性的影响不能被排除，而且需要用大样本、明确定义的群体来研究候选基因。

由于胎儿肺液的吸收是一种儿茶酚胺依赖过程，编码基因的β-AR已被证明倾向于TTN[18]。β1-AR和β2-AR多态性可改变儿茶酚胺活性从而在TTN的发生中起作用。最近的一项研究表明，β2-AR基因中，β1Gly49纯合性和TACC单体型和TTN有显著的相关性[18]。

3.7 其他 除了上述原因，孕妇在产程中使用大剂量麻醉镇静剂可影响肺泡扩张和肺血管的扩张，使肺毛细血管内的静水压持续处于高水平；脐带延迟结扎或输液过量，中心静脉压升高，妨碍胸导管引流；动脉导管未闭可使左向右分流增加，使肺毛细血管内静水压上升；低蛋白血症，由于血管内胶体渗透压下降，以上均影响肺液吸收清除，增加发生TTN的风险。此外，巨大儿、过期产儿等均是TTN发病的高危因素。

4 TTN的诊断

TTN的诊断主要依据病史、临床表现及肺部影像学检查。病史中具有上述高危因素，患儿生后6 h内表现为呼吸急促、呻吟、鼻翼扇动、发绀、吐沫等，对氧的补充有很好反应，极少需要辅助呼吸支持。胸部X线征象有双肺斑片状渗出影、肺泡及间质积液、肺淤血、肺气肿及叶间、胸腔积液等[27]。

近年，超声以其无辐射、无创伤、可床边操作等优点用于肺部疾病诊断的研究逐渐增多。因为TTN的主要病理特征是肺组织中存在过多的液体，因此肺间质综合征是TTN最常见和最重要的肺脏超声表现[28]，此外，白肺或胸膜积液也可在严重的TTN患者中被发现。TTN的常见超声图像特征包括：(1)双肺点，正常肺野与白肺肺野间形成明显的分界点；(2)肺泡-间质综合征；(3)胸腔积液；(4)胸膜线及A线可存在。超声诊断TTN的敏感性和特异性分别为76.7%和100%[28]。

5 TTN的治疗

TTN的治疗主要是加强监护和对症治疗。治疗策略有限制性液体、利尿剂、激素和呼吸支持等。

5.1 限制液体入量 TTN是由于胎儿肺液吸收延迟，新生儿出生后肺液积蓄过多，肺顺应性下降，妨碍气体交换而引起呼吸困难，故有学者提出限制液量摄入可改善湿肺临床症状。Eghbalian等[29]对80例TTN患儿研究发现限制液体量与标准液体两相比，可显著减少对呼吸支持的需要以及在NICU住院的时间。

5.2 产前糖皮质激素 促进胎肺再吸收最有效的策略是外源性糖皮质激素。在37～38周的选择性剖宫产前48 h进行一次产前类固醇治疗可以降低这些婴儿的TTN的发病率。尽管产前糖皮质激素诱导肺表面活性剂系统的成熟，但表面活性剂B基因在TTN的病因学中并无相关性。糖皮质激素可能是通过增加钠通道的数量和功能，以及提高对儿茶酚胺和甲状腺激素的反应能力来实现的。但有研究发现大于34周产前应用激素可增加新生儿低血糖的发生风险[30]，而且激素应用对新生儿远期的不良反应需进一步研究。

5.3 利尿剂应用 利尿剂在许多治疗中心已经被应用。对新生儿TTN实施利尿剂治疗的基本原理是基于加速肺液吸收和尿量排出的延迟增加。速尿还可通过引起肺血管扩张来改善肺通气灌注。然而，多项研究结果显示口服和静脉速尿对TTN需氧量持续时间并没有显著影响，虽然没有副作用的报道，但口服和静脉速尿均被证明不适用于急性呼吸障碍的新生儿，且对TTN的临床进展没有影响[31]。但在选择剖宫产前静脉给母亲注射速尿是否可帮助清除胎儿肺液和缩短短暂性呼吸急促持续时间需要进一步研究。

5.4 肾上腺素受体激动剂 人类肺中超过90%的β-AR位于肺泡中。虽然β1-AR和β2-AR亚型共存，并均匀分布于肺泡壁，但β2-AR亚型占主导地位(70%)。在肺泡空腔的激活中，β2-AR通过上调ENaC和囊性纤维化跨膜传导调节因子，以及基底细胞Na+-K+-ATP酶增加肺泡活性Na+转运。受体的激活还可以通过减少细胞内间隙的形成，并通过肺泡Ⅱ型细胞调节表面活性剂的分泌来改善内皮屏障功能[32]。成人患者的实验和临床数据表明，β-肾上腺素能激动剂的吸入或静脉应用可通过β2-AR加速从肺泡空间清除多余液体起作用，从而有可能用于治疗肺水肿和急性肺损伤[32]。为了防止β激动剂的全身性副作用，气溶胶β-AR已被用于TTN的治疗。虽然吸入肾上腺素是无效的，但许多研究已正式吸入的沙丁胺醇对TTN的治疗是有效的[33]。但也有科学证据表明β-受体激动剂在活化肺泡上皮钠通道中发挥较小的作用[34]。

5.5 呼吸支持 TTN轻症病例如出现发绀、呼吸急促，多可经吸氧缓解。如仍无缓解或呼吸困难加重，应及时给予无创通气支持，如鼻塞持续正压通气、经鼻间歇正压通气。通过使用呼气末正压增加功能残气量，防止肺泡萎陷和不张，减轻肺间质水肿，减少呼吸做功，改善通气/血流比值，可进行有效的气体交换。近年来有研究表明经鼻高频振荡通气能够产生肺内机械撞击波，有助于呼吸道黏液和分泌物的溶解和清除，更有利于TTN的治疗，且减少用氧浓度[35]。个别病例可并发肺出血、急性呼吸窘迫综合征、持续肺动脉高压等严重并发症，需有创呼吸机支持，甚至体外膜肺。

综上所述，TTN是引起新生儿呼吸窘迫最常见的原因，因其临床表现的非特异性，易于与其他常见呼吸系统疾病，如呼吸窘迫综合征、气胸、肺炎等混淆，而导致过度治疗，或因其自限性的特点而延误治疗。因此，要重视TTN发病的高危因素，严格掌握剖宫产指征，早期识别重症TTN，并给予积极的呼吸支持治疗，是减少TTN发生并提高新生儿生存治疗的关键。