帕金森病相关性抑郁症研究进展

周 荣

作者单位：浙江省温州市中医院神经内科（温州 325000）

抑郁症是帕金森病最常见的非运动症状之一，其发病率约为11.17%[1]。抑郁症可贯穿在帕金森病发病的各个阶段，甚至会早于运动症状出现[2]。抑郁症对患者及护理人员的生活质量产生巨大影响，是主要致残的因素之一[1]。抑郁症在发病的早期很难被识别，故在治疗上通常被耽误或者误诊[3]。

1 发病机制

目前很多证据显示，黑质纹状体和脑皮质边缘的多巴胺能系统的进行性退化，进而引起5-羟色胺能分泌减少是导致帕金森病相关性抑郁症的主要原因[4-5]。最近有研究显示，帕金森病相关性抑郁症与大脑边缘系统内的非多巴胺系统的变化也存在相关性，其中杏仁核和海马等脑部结构的萎缩与抑郁症的发生存在密切相关[6-7]。van Mierlo等[7]发现，帕金森病患者抑郁严重程度与双侧海马和右侧杏仁核体积呈负相关，与前扣带皮层的体积呈正相关，从而证实大脑边缘回路涉及帕金森病相关的抑郁症状发生的假设。通过标记18F-脱氧葡萄糖的断层扫描和静息状态MRI显示，抑郁症的严重程度随杏仁核代谢程度增加而增加[8-9]。杏仁核主要在处理外部刺激方面发挥着重要作用，与产生情绪反应关系密切[8]。另外，杏仁核与额顶叶的连接面积及边缘区域面积的减少可导致抑郁的发生[10]。眶额部及前额叶皮层区域厚度的萎缩程度与抑郁症的严重程度呈正相关[11-12]。上述研究结果表明，纹状体以外的脑部区域与抑郁的发病存在明确的相关性，且非多巴胺能系统的改变在帕金森氏病抑郁症状的发生中存在至关重要的作用。

2 抑郁症状与其他症状之间的关系

抑郁症状与其他帕金森病相关的精神症状之间存在相关性，抑郁症与幻觉及妄想症的发生存在显著相关，且抑郁的严重程度是妄想症病情轻重的重要预测因子[13]。对100名帕金森病患者进行匹兹堡睡眠质量指数及抑郁量表评估发现，抑郁量表评分高的患者睡眠质量更差，且睡眠质量越差的患者抑郁严重程度越高，二者存在恶性循环关系[14]。Li等[15]为了研究帕金森病患者的抑郁症状与色觉和嗅觉功能的关系，对159名帕金森病患者使用Beck抑郁量表进行抑郁程度评估，用Farnsworth-Munsell100色调测试色觉，并用嗅觉探棒筛选试验测试嗅觉功能，结果显示，抑郁症状越严重的患者，其色觉功能减退更为明显。另外，与未出现抑郁症的患者相比，具有抑郁症的帕金森病患者发生痴呆的风险显著增高，且发生意外伤害事件（包括跌倒、自杀事件等）的概率显著增加[16]。在躯体症状方面，患有帕金森病相关抑郁症的患者出现更大幅度的骨盆屈曲，这导致躯干向前倾斜的角度更大。此外，抑郁的严重程度与头部前倾程度呈正相关，导致患者前倾步态更加显著[17]。

3 治疗手段

3.1 非药物疗法 目前非药物治疗手段逐渐普及，相对于药物疗法来说，具有不容易产生依赖性及无戒断综合症的优势，逐渐得到临床医师及患者的认可。目前帕金森病的非药物治疗方法非常多，包括气功、针灸、经颅脑刺激、认知行为疗法等。气功是补充医学的一种形式，它包含锻炼姿势，不同呼吸模式的协调，缓慢而温和的运动和冥想，可以调节帕金森患者的抑郁状态，遏制负面情绪的发展，从而阻止抑郁状态向抑郁症发展[18]。针灸被广泛应用于治疗各种神经变性疾病，其中包括在帕金森病相关性抑郁症的应用，其作用机制主要与调节神经可塑性有关，可引起神经突触的改变，神经营养因子的增加和神经递质的抑制，从而达到治疗效果[19]。研究运动疗法对于帕金森病的潜在益处，发现短期的运动时间段足以减轻模型大鼠的认知缺陷和抑郁行为，长期运动还可以减少运动症状的进展，该试验表明，可以制定适合的长期运动方案（如功能训练，自行车运动和挥杆）改善帕金森病患者的抑郁、认知及运动症状[20]。目前研究较为热门的认知行为疗法在临床上被广泛应用，治疗者通过帮助帕金森病抑郁症患者认识到自己的负面情绪并及时消除，并提供辅助工具来协助他们达到治疗目的（如机器人带动锻炼，通过电话进行社交等）作为治疗手段。认知行为疗法在治疗抑郁症方面具有肯定的疗效，并且可以显著降低帕金森病抑郁患者的严重程度[21-22]。有临床研究显示，高压氧治疗可能是治疗帕金森病患者抑郁症可行手段。由于缺少大数据的研究，需要进一步的研究来验证高压氧的治疗有效性并探索潜在的机制[23]。临床治疗过程中，提供同时治疗帕金森病运动和神经精神症状的治疗方案对临床医生来说是一大难题，经颅脑刺激作为目前研究比较热门的非药物疗法之一，可能对于帕金森病运动和神经精神症状起到积极的治疗作用。通过一项荟萃分析显示，经颅脑刺激的可以有效缓解帕金森病患者的抑郁症状。此外，当治疗帕金森病患者难治性抑郁症时，经颅脑刺激是传统抗抑郁治疗的替代方案[24]。在不同刺激部位疗效的研究中，发现刺激双侧丘脑底核区对改善帕金森病患者的抑郁症状具有显著疗效[25]。

3.2 药物疗法 目前抗抑郁药物在帕金森病的抑郁症状中应用最为广泛。一项荟萃分析表明，B型选择性单胺氧化酶抑制剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类药物是治疗帕金森病相关性抑郁症的有效抗抑郁药，特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂显著改善了帕金森病患者的抑郁症状[26]。而另外一项网状荟萃分析显示，单胺氧化酶抑制剂在众多抗抑郁药中疗效最大，但该类药物不被认为是传统抗抑郁药，其引起的副作用及耐受性尚待进一步探究[27]。在临床治疗过程中，抗抑郁药物的疗效是选择药物类别的主要准则，而服用药物的依从性也值得临床医师去权衡。不良的服药依从性与患者死亡率增加相关，服药依从性越差的患者，在治疗过程中出现戒断综合征及死亡的概率超高[28]。有证据显示，帕金森病患者刚开始服用抗抑郁药治疗时，三环类抗抑郁药可能是最好的选择，因为三环类药物的耐受性更好，患者服药期间停药率很低，权衡药物的有效率及可接收性，三环类药物是抗抑郁的首选，其次是普拉克索和5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可能是最后的选择[29]。Shuteeva等[30]探究舍曲林在帕金森病患者中应用的有效和安全性，通过对35例服用舍曲林的老年患者的长期评估，观察到患者抑郁症状减轻，睡眠得到改善，同时生活质量得到了改善，而且在服用过程中没有观察严重的副作用，证实舍曲林缓解老年患者抑郁症的可能性且安全性高。还有证据表明，多巴胺激动剂与安慰剂相比，可改善帕金森病相关抑郁症，在众多药物中以普拉克索和透皮罗替戈汀贴剂治疗抑郁症最为显著，其中透皮罗替戈汀贴剂的作用疗效更为持久且作为一种外用药物更为患者所接受[31]。

4 小结

以往认为，多巴胺能系统的进行性退化是产生帕金森病相关性抑郁症的原因，随着研究的进展，发现纹状体以外的脑部区域及非多巴胺能系统与抑郁症的发病存在明确的相关性，故抑郁症的发病原因还需要不断深入发掘。帕金森病相关性抑郁的治疗药物的选择性存在争议，初始治疗首选可能为三环类药物，疗效最大的可能为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，还需要进一步的临床研究。抑郁症对帕金森病患者、护理人员及临床医师造成巨大的困扰，目前治疗抑郁症的疗法可选择性较多，在选择疗法时应权衡疗效与依从性，且尽量采取可同时改善抑郁症及运动症状的疗法。