喉癌保喉治疗策略

周梁

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031)

喉癌是常见的头颈部恶性肿瘤，不仅会威胁患者的生命，而且会影响患者的发音、呼吸和吞咽功能。喉癌的治疗手段包括手术、放射治疗(简称放疗)、化学疗法(简称化疗)及免疫治疗等。目前主张应根据肿瘤的临床分期采取不同的治疗方法，原则是在根治肿瘤、保证生存率的前提下，尽可能地保留喉功能，以提高患者生活质量。

1 早期喉癌的治疗选择

近几十年来，早期喉癌(T1、T2)的治疗取得了显著进展。对早期喉癌行保喉治疗已经成为共识，并成为标准治疗模式。除了各种开放部分喉切除手术外，经口CO2激光手术和放疗均为治疗早期喉癌的有效手段。由于这3种治疗方式各有优缺点，对每一例患者，应根据肿瘤的部位和范围、不同治疗方式的肿瘤学疗效、功能结果、近期和远期毒副作用及治疗费用等来选择个性化的治疗方案。

随着影像学诊断技术和喉内镜技术的提高，治疗前对喉癌病变部位和范围的评估更加精准。外科手术技术的进步，包括CO2激光在早期喉癌治疗中的应用，使喉癌手术能更准确地切除肿瘤，更好地保留未受累的正常组织结构，从而更好地保留喉的功能。在喉癌手术治疗发展的同时，放疗技术也发生了重大的进展，从早期的60Co放疗，到以后的标准分割放疗、超分割放疗，以及2000年后调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)应用于临床，在提高疗效的同时最大限度地保护了头颈部重要器官(如腮腺、眶内组织、中枢神经系统和脊髓等)。

1.1 声门型喉癌 1972年，Strong等[1]首先报道了应用经口CO2激光治疗声门型喉癌。此后，由于其安全性好、创伤小、无需气管切开、费用低、住院时间短，且可获得与开放部分喉切除手术相同的生存率，CO2激光手术被广泛应用于早期喉癌的治疗。除此以外，临床研究显示CO2激光手术可避免放疗的远期后遗症，对CO2激光手术残留或复发病例，还可以再次行激光手术，而且可保留较为满意的喉功能。Breda等[2]报道了CO2激光治疗248例早期声门型喉癌的疗效，Ⅰ期和Ⅱ期喉癌的5年生存率分别为96.4%和 91.6%，保喉率为93.9%。Canis等[3]对CO2激光治疗404例T1声门型喉癌的回顾性分析显示，5年生存率为87.8%，保喉率为97.3%。

多项研究报道了放疗治疗早期声门型喉癌的肿瘤学疗效。最近发表的美国临床肿瘤协会(ASCO)喉癌治疗指南指出：“T1、T2喉癌行放疗和保留喉功能的手术治疗可以获得相似的生存率”[4]。Al-Mamgani等[5]的一项回顾性研究分析了1 050例T1、T2声门型喉癌病例的放疗疗效，结果显示T1病例5年和10年的局部控制率(简称局控率)分别为92%和90%，T2病例5年和10年的局控率分别为78%和72%，10年的保喉率为88%。其他研究[6]也显示，放疗治疗T1声门型喉癌的局控率在90%以上，而T2的局控率为70%～80%。因此，放疗对T1声门型喉癌的疗效是比较理想的，而对T2病例的局控率稍低，需要探索是否可以通过增加放疗总剂量、分割剂量或加用增敏的化疗药物来提高局控率。

虽然文献报道CO2激光或放疗治疗早期声门型喉癌都可取得理想的肿瘤学疗效，目前仍然缺乏针对这2种方法治疗早期声门型喉癌的随机前瞻性研究资料，多数是回顾性研究或者荟萃分析。Higgins等[7]的一项对7 600例喉癌病例的荟萃分析显示，CO2激光和放疗的局控率(OR=0.81,95%CI：0.51～1.3)和非喉切除生存率(laryngectomy free survival，OR=0.73,95%CI：0.39～1.35) 差异均没有统计学意义，但CO2激光在总生存率方面略有优势(OR=1.48,95%CI：1.19～1.85)。2018年，Guimaraes等[8]发表了对1 000例喉癌病例的荟萃分析，结果显示与放疗相比，CO2激光在总生存率、肿瘤特异性生存率和保喉率上有显著统计学优势，但是在局控率上没有差异。而Feng等[9]的荟萃分析显示，CO2激光和放疗T1、T2声门型喉癌的肿瘤特异性生存率、总生存率和保喉率方面差异都无统计学意义。

1.2 声门上型喉癌 经选择的T1～T3声门上型喉癌可行保留喉功能的部分喉切除手术[声门上水平喉部分切除术，环状软骨上部分喉切除术(环舌骨吻合术，cricohyoidopexy, CHP)等]治疗。有文献[6]报道，声门上水平喉部分切除术治疗声门上型喉癌的肿瘤学疗效较满意，局部复发率为0～12.8%。多数文献[10]报道局控率在90%以上。环状软骨上部分喉切除术CHP主要适应于侵犯声门区(一侧或两侧声带)的声门上型喉癌，Schwaab等[11]报道了CHP治疗146例T2、T3声门上型喉癌的疗效，结果显示CHP可获得很好的局控率(局部复发率为4%)，5年总生存率为88%，保喉率为85%。

自从1978年Vaughan等[12]首先报道了应用CO2激光切除声门上型喉癌后，大量文献报道了CO2激光治疗声门上型喉癌的疗效，显示在早期声门上型喉癌可获得73%～88%的肿瘤特异性生存率。Peretti等[13]报道了应用CO2激光治疗80例Tis-T3声门上型喉癌的结果，5年总生存率为84.4%，肿瘤特异性生存率为97.4%，局控率为96%，保喉率为97.2%。

Jones等[14]报道了放疗治疗早期声门上型喉癌的疗效，结果显示，放疗可以取得与手术相似的疗效。Patel等[15]进行的一项荟萃分析，包括对7项研究资料的分析，结果显示与放疗相比，手术治疗在5年总死亡率(5-year overall mortality)和5年肿瘤特异性死亡率(5-year disease specific mortality)方面更有优势。当然，这些研究都是回顾性的，在患者的选择方面也可能有偏差。

总之，目前的临床研究显示，开放部分喉切除手术、CO2激光手术和放疗对早期喉癌都可以取得相似且较为理想的肿瘤学疗效。治疗方式的选择需根据不同治疗方式对患者的生活质量、喉功能保留、治疗费用、治疗周期、毒副作用及患者的全身情况和意愿等多方面因素来综合考虑。

2 晚期喉癌的保喉治疗

晚期喉癌的治疗主要采用手术、放疗和化疗相结合的综合治疗。对部分经过选择的Ⅲ、Ⅳ期晚期喉癌，采用保留喉功能的喉部分切除术仍然能够取得满意的肿瘤学疗效和喉功能保留，但是对于大部分晚期喉癌患者，传统的治疗方法是喉全切除术+术后放疗/放化疗。喉全切除术目前仍然是治疗晚期喉癌和复发性喉癌挽救治疗重要而有效的方法。

虽然全喉切除术能够获得较好的局控率，但是患者术后失去发音功能和改变生理的呼吸方式(永久性气管造口)，显著降低了患者的生活质量，给患者带来了严重的功能缺失和心理障碍。近几十年来，国外对于晚期喉癌的治疗方案发生了较大改变。主要是应用以放化疗为主的非手术保喉治疗取代喉全切除术的治疗模式。这一重要改变源于1991年美国Veterans Affairs喉癌研究团队在《新英格兰杂志》上报道的一个代表性临床试验。该研究显示，对晚期喉癌患者进行诱导化疗+放疗能够在不牺牲生存率的前提下，较大程度地提高喉功能的保留率[16]。

Veterans Affairs喉癌研究团队的研究将以往以手术为主的治疗方式改为更注重器官保留的治疗模式，这是依靠诱导化疗和放疗的进步来实现的。在Veterans Affairs喉癌研究团队的研究中，332例Ⅲ或Ⅳ期喉癌患者随机分配到2个治疗组：一组患者给予3个周期的诱导化疗(顺铂+5-氟尿嘧啶)+放疗，另一组患者进行手术治疗+放疗。对2组患者进行了平均33个月的随访后发现2年总体生存率都是68%，而诱导化疗组中64%的患者避免了全喉切除手术。同时也发现，放化疗组较高的局部复发率(P=0.0005)和较低的远处转移率(P=0.016)。这些结果证实用诱导化疗+放疗的方案对晚期喉癌进行治疗有效，同时也将晚期喉癌的治疗转向了以非手术治疗为主，喉全切除术用于挽救的治疗方案。

随后，2003年同样发表于《新英格兰杂志》的RTOG 91-11临床试验，试图比较3种晚期喉癌的非治疗方案：诱导化疗+放疗、同步放化疗、单纯放疗的疗效。该项随机临床试验共有547例Ⅲ或Ⅳ期喉癌患者入组，按照肿瘤部位、淋巴结分级和肿瘤分期进行分层[17]。随访2年后发现，3个治疗组的喉保留生存率非常接近，但是同步放化疗组的患者中完整保留喉的比例最高(88%)，诱导化疗+放疗组是75%(P=0.005)，单纯放疗组是70%(P<0.001)。同步放化疗组的局控率为78%，具有明显优势，诱导化疗+放疗组是61%，而单纯放疗组则是56%。虽然3组的总体生存率没有显著差异，但是与单纯放疗组相比，2个化疗组具有较长的无病生存率。

然而，无病生存率的提高也带来了化疗毒性的增加，特别是黏膜毒性的发生率在同步放化疗组为其他组近2倍之多。2012年，该作者报道了对RTOG 91-11临床试验的患者10年随访结果[18]。研究显示各组之间的总体生存率并没有显著差异。但是，与喉癌无关的死亡率在同步放化疗组明显升高为30.8%，诱导化疗+放疗组为20.8%，单纯放疗组为16.9%。研究人员认为该死亡率增加与肿瘤本身无关，有可能与同步放化疗的慢性毒性有关。对该项临床试验进行10年随访的生活质量报告显示，3个实验组具有类似的言语功能障碍，3%～9%的患者在治疗后2～5年中出现中度言语困难[18]。同步放疗组的吞咽功能障碍主要表现在只能吞咽软食甚至更差，其比例为17%～24%，而诱导化疗+放疗组为13%～14%，单纯放疗组为10%～17%。因此，由RTOG 91-11引领的同步放化疗的治疗模式所出现的急性和慢性毒副反应，也使得众多学者反思这一保喉治疗模式的意义。虽然很多患者能够获得解剖上的喉保留，但是并不一定能实现真正意义的功能性器官保留。

1997年发表的一篇文献对美国喉癌治疗模式进行了大规模的研究，该研究比较了1980～1985年及1990～1992年16 936例患者的治疗方案[19]。769家医院提供了数据，主要发现是这2个时间段的喉癌初始治疗方案的改变。同步放化疗、单纯放疗明显增加，而手术作为初始治疗明显减少。然而通过对The Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER)数据库进行的研究显示，将早期(1983～1985)和晚期(1992～1999)患者的生存率进行比较，结果发现在全身24种恶性肿瘤中，有23种肿瘤的5年生存率得到提高，生存率唯一下降的肿瘤是喉癌[20]。喉癌患者的5年生存率由68.1%(1980～1982)下降至64.7% (1992～1999)。2006年，Hoffman等[21]对更全面的NCDB数据库中的喉癌病例进行了研究。NCDB数据库的研究结果证实了SEER数据库的结果，即20世纪90年代喉癌患者的生存率下降。喉鳞状细胞癌患者的5年生存率从1985年的68.1%降到了1993年的62.8%，而这一时期正是非手术保喉治疗在美国大规模取代手术治疗晚期喉癌的时期。由此可见，放疗或同步放化疗作为晚期喉癌治疗方案的主要优势在于能够避免全喉切除，从解剖上保留了喉部器官，然而对总体生存率并没有明显提高。随之而来的缺点是一部分接受同步放化疗的患者出现严重毒性反应及长期喉功能损失。同时，对于T4有软骨破坏或者喉外侵犯的患者局控率有所下降。另外，对于有局部复发需要挽救性喉切除术的患者，咽瘘和放疗后并发症的发生率也显著提高。Weber等[22]对517例参加RTOG 91-11试验，因肿瘤复发或残留而需要行挽救性喉全切除术病例的并发症、死亡率和肿瘤学疗效做了分析，发现129例需要行挽救性的喉全切除术，其中在诱导化疗组为28%，同步放化疗组为16%，单纯放疗组为31%(P=0.002)。挽救性喉全切除术后52%的病例出现轻度并发症，59%的病例出现严重并发症。

为了探讨靶向药物联合放疗治疗晚期喉癌的疗效，Bonner等[23]报道了西妥昔单抗+放疗和单纯放疗治疗头颈癌(其中40%为喉咽癌)的疗效，结果显示西妥昔单抗+放疗组的局部和颈部控制率、总生存率显著高于单纯放疗组。

喉鳞状细胞癌为我国头颈部肿瘤中常见的恶性肿瘤，目前我国对晚期喉癌仍然采用手术治疗为主，结合放化疗的综合治疗方法。除了部分经选择的Ⅲ、Ⅳ期病例可行部分喉切除术,如环状软骨上部分喉切除术、扩大垂直部分喉切除术、喉近全切除术等手术外，多数晚期喉癌需采用喉全切除术+放(化)疗的综合治疗方案。虽然这部分患者术后失去了发音功能，但是肿瘤学疗效比较确切，手术并发症和后遗症较少，治疗费用比同步放化疗低、这个治疗方案比较符合我国的国情，有利于在手术之后降低局部复发或远处转移的风险。

当然，如果患者保喉的愿望强烈，对非手术保喉治疗的过程及其优缺点充分了解，也可以采取同步放化疗的治疗方案，喉全切除术留作肿瘤复发或者残留病例的挽救治疗。

相信在未来随着非手术保喉治疗技术,包括放疗、化疗及靶向治疗和免疫治疗等技术的不断提高，喉全切除术会越来越少地用于喉癌的治疗，有更多晚期喉癌患者可以保留喉功能。