原发性胆汁性胆管炎治疗进展*

崔娜娜 马 雄 王绮夏

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科，上海市消化疾病研究所 (上海， 200001)

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是成人中最常见的一类胆汁淤积性肝病，以往称为原发性胆汁性肝硬化，后因发现并非所有患者都进展为肝硬化而更名[1]。本病多以女性易患 (超过 90%),中位发病年龄为50岁。临床表现为黄疸和瘙痒，大多数病例可通过升高的碱性磷酸酶 (ALP)和血清抗线粒体抗体阳性诊断，而抗线粒体 2型抗体阳性更有诊断价值。

目前指南推荐所有PBC患者每日口服熊去氧胆酸(UDCA)13～15 mg/kg[2]，若出现耐受性问题，可每日一剂或分剂服用。UDCA可以改善PBC患者血清生化学指标，减缓疾病进程，提高患者的远期生存率[3]。然而，约40%的患者对UDCA治疗无应答，这无疑增加了病情进展的风险。因此，需要探索新的治疗方法，从而使UDCA无应答者从二线治疗中获益[4]。现将PBC患者治疗药物和新进展进行分别阐述。

1 Nor-UDCA

Nor-UDCA是UDCA的一种非酰胺化、侧链缩短的C23衍生物，由于其抗酰胺化，具有增强胆管细胞分泌碳酸氢盐，抑制胆汁分流等作用，是一种有效的利胆化合物[5]。Nor-UDCA的肝脏富集可减轻胆汁淤积、脂肪变性、肝脏炎症和纤维化，抑制肝细胞增殖，促进自噬[6]。值得注意的是，其诱导的胆汁碳酸氢盐富集的能力比母体化合物UDCA更强。此外有研究提示Nor-UDCA具有免疫相关作用，可影响抗原递呈和抑制T淋巴细胞增殖[7]。由于其新颖的作用机制和大量的临床前模型实验证据，有望将Nor-UDCA作为PBC患者新的有效治疗药物[5, 7]。

牛磺酸UDCA(TUDCA)是UDCA牛磺酸的共轭形式，亲水性增强，是UDCA的主要代谢产物[8]。通过服用TUDCA，有利于向亲水性更强的胆汁酸池转变，可更有效地提取牛磺酸结合的胆汁酸[9]。在一项PBC多中心随机双盲试验中，研究者分别用TUDCA和UDCA进行24周治疗，两组患者显示出相似的生化改善(ALP水平分别从基线水平下降了76%和81%)，提示了TUDCA的非劣效性[10]。另一项研究表明，TUDCA比UDCA有更好的吸收能力，其生物转化减少，可能有利于PBC的长期治疗[11]。

2 核受体类药物

核受体是一类细胞内转录因子，调控肝脏炎症、再生、纤维化和肿瘤形成。越来越多的证据表明核受体对控制胆汁淤积至关重要，是治疗胆汁淤积性肝病的前景药物。核受体法尼醇X受体(FXRs)、过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)、孕烷受体X(PXR)和糖皮质激素受体(GR)是胆汁淤积性疾病治疗中的潜在靶点[12]。

2.1 FXRs FXRs是一种参与调节胆汁酸稳态的核受体，通过活化FXRs，间接抑制胆酸生物合成的限速酶细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达来抑制胆酸合成。近年发现在肠中FXRs充当了胆汁酸的主要传感器，并调节胆固醇、脂肪酸和葡萄糖代谢[13]。通过活化FXRs可抑制胆汁酸的摄取，从而保护肝细胞免受胆汁酸积累所致的细胞毒性[14]。奥贝胆酸(OCA)属FXRs激动剂，可有效促进胆汁排泄而保护肝细胞。此外，OCA还具有抗炎和抗纤维化的特性，有助于在PBC治疗中进一步获益。在一项为期12个月的多中心Ⅲ期临床试验中，研究者纳入了217例对UDCA反应不良或因UDCA副作用不可耐受的PBC患者，随机分配至OCA治疗组或安慰剂治疗组。研究提示，与安慰剂相比，OCA组患者的ALP和总胆红素水平较基线水平显著下降，但不良反应(如瘙痒)更为严重[15]。

2.2 PPARα UDCA治疗难治性PBC患者中已有关于PPARα激动剂的研究报道。PPARα通过对核因子κB(NF-κB)转录的负干扰，在细胞因子的产生过程中起抗炎作用。贝特类药物是PPARα的激动剂，通过激活 PPARα受体，增加胆汁中磷脂比例，减少疏水胆汁酸对胆管的损伤。通过改善线粒体β氧化，减轻氧化应激和炎症因子水平，有效降低血清天门冬氨酸氨基转移酶 (AST)、 丙氨酸氨基转移酶转氨酶 (ALT) 和ALP水平，改善胆汁酸代谢紊乱状态。几十份病例报告和初步研究表明，贝特类药物在降低PBC患者胆汁淤积和肝功能异常的血清生化指标上比UDCA单一疗法更具疗效[16～19]。

2.3 PXR PXR是一种核受体，参与调节胆汁酸、药物和其他毒素解毒和代谢的蛋白质表达。PXR可以调节CYP3A4的表达，有研究在早期PBC患者和健康对照组中进行诱导CYP3A4代谢，在PBC患者中报告了血清中肝脏生化指标的改善[20]。抗生素利福平是一种PXR激动剂，有研究评估了利福平在胆汁淤积性疾病中的作用[21]。利福平促进胆汁酸解毒以及胆红素结合和输出系统，而UDCA刺激小胆管和基底外侧胆汁酸输出转运蛋白以及小胆管磷脂转运酶的表达。因而在某些PBC患者中可考虑两药的组合治疗，以便有效缓解瘙痒等症状[21]。

2.4 GR GR在细胞中广泛表达，参与调节机体的发育、代谢和免疫反应。糖皮质激素的抗炎作用使PBC患者联合应用存在益处，但激素长期应用受到多种不良反应的限制。布地奈德具有与GR亲和力高、在肝脏内首过效应明显等特点，对骨质疏松、糖尿病和高血压病等影响较小。多项探索性研究表明，布地奈德(6～9 mg/d)联合UDCA治疗可进一步改善PBC患者的生化学指标和组织学改变[22,23]，但需进一步开展大型随机对照试验证实。

3 免疫治疗

近年来，有免疫调节作用的靶向细胞因子或蛋白类生物制剂，被广泛用于多种自身免疫性疾病的治疗。全基因组关联研究发现PBC与白介素12(IL-12)(信号转导子和转录激活子4信号通路)有显著关联[24]。具有IL-12 p40缺失的小鼠模型可显著减少肝脏中促炎性Th1细胞因子，减缓破坏性胆管炎的程度[25]。一项Ⅱ期开放临床试验评估了IL12 / 23单克隆抗体Ustekinumab在20例PBC患者中的疗效，但在治疗28周后未能证明ALP有明显改善，目前尚无Ustekinumab在PBC患者的进一步评估[26]。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，已在两项针对PBC的小型研究中进行了评估，药物的整体安全性和耐受性良好[27, 28]。

4 肠道微生物群的研究

多项证据表明，肠道微生物群通过调节代谢和免疫反应在胆汁淤积性肝病的发病机制中发挥重要作用。最近对21项随机对照试验进行的荟萃分析中，发现益生菌可能通过对微生物群落组成的影响显著降低PBC患者ALT指标和肝脏硬度值[29]。Li等[30]则证明了共生微生物群的缺乏会导致更严重的胆道损伤和胆管衰老细胞的增多，而后者是PBC出现进行性胆道损伤的关键标志。调节肠道微生物群组成或将成为PBC患者有效的治疗途径，粪便微生物移植也许是一种新的治疗选择[31]。

5 骨髓间充质干细胞的研究

研究表明，骨髓间充质干细胞(MGL)基于抑制导致肝损伤的免疫细胞来治疗急性和慢性肝病[32]。抑制MGL被认为是潜在的干细胞治疗。迄今为止，只有两项在中国进行的临床研究调查了MGL在治疗PBC患者中的治疗潜力[33, 34]。MGL治疗能缓解PBC患者的疲劳和瘙痒，提高PBC患者的生活质量[33]。在接受MGL治疗的大多数患者中，血清中ALT、AST、GGT等生化指标从基线水平显著下降，肝组织学向纤维化进展减缓[34]。

近40年来，UDCA在治疗领域作为唯一被批准的抗胆汁淤积药物，在PBC治疗中占据主导地位，但尚有30%～40%的患者对UDCA治疗无应答或应答不佳。随着胆汁酸病理生理机制的进展，相关核受体、表面受体、转运蛋白在PBC中具体作用机制的明确，我们对PBC疾病发展和胆汁酸免疫学特性的理解更为详尽，一系列新药进入临床试验阶段。此外，现有药物如何发挥更好的疗效，具有协同机制的药物组合评估研究等环节同样需要更大规模的临床研究来探究与验证。