氧化应激介导阿霉素引起心脏毒性机制及其防治进展

李承斌 徐志猛 李萍（通讯作者）

（中国药科大学中药学院 江苏 南京 210009）

阿霉素（Doxorubicin，DOX）是一种蒽环类抗肿瘤抗生素，应用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌等。心脏毒性是其主要不良反应，主要表现为心律失常、左心室射血分数下降甚至是充血性心力衰竭。

DOX引起心脏毒性的机制有很多，包括氧化应激、细胞凋亡、钙离子稳态失调等[1]。目前研究认为氧化应激是DOX引起心脏损伤的重要原因，但其确切的机制仍然不明确。以下主要从氧化应激方面归纳总结了DOX引起心脏毒性的机制，为临床防治DOX引起的心脏毒性提供一些思路。

1.氧化应激介导DOX引起心脏毒性机制

活性氧是含有氧原子的活性分子，包括超氧阴离子自由基（O2-）、过氧化氢（H2O2）等。活性氧过多会导致氧化应激。氧化应激是活性氧生成与清除之间不平衡，导致其过多累积的现象。DOX引起氧化应激有以下机制。

1.1 线粒体产生活性氧

线粒体是活性氧产生的重要场所，也是DOX引起的心脏毒性中损伤最严重的亚细胞器。线粒体中产生活性氧的酶通过单电子还原将DOX转化为半醌，而半醌易与氧分子反应产生（O2-）[2]。DOX还可以通过减少位于线粒体内膜的呼吸链复合物I的氧化循环导致活性氧产物增加[3]。心磷脂是线粒体内膜的重要组成部分，它具有负电荷而DOX有正电荷，两者容易相互结合形成不可逆复合物。DOX破坏了心磷脂蛋白质导致呼吸链中的酶不能与心磷脂结合，影响氧化磷酸化过程并且产生超氧化物[4]。

1.2 NADPH氧化酶激活

NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）是与线粒体膜结合的氧化酶，通过单电子还原将分子氧转化为（O2-）。NOX 是除线粒体外活性氧的主要来源。DOX诱导的心脏毒性与自由基的产生有关，最终导致活性氧爆发。这些自由基是通过NOX催化，由DOX氧化还原循环产生[5]。大鼠在给与DOX后NOX的表达量升高，产生（H2O2），引起氧化应激[6]。NOΧ2敲除的小鼠与野生型相比，在DOX引起心脏毒性模型中心功能受损程度减轻[7]。

1.3 一氧化氮合酶解偶联

一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）是一种能够催化产生NO的同工酶。心脏中NO主要由内皮型一氧化氮合酶（eNOS）与诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生。DOX能够与eNOS的还原酶域结合，通过单电子还原使DOX成为半醌自由基，这个过程消耗氧分子产生O2-[8]。Neilan等指出敲除eNOS可以减轻DOX引起的心功能障碍，而且小鼠活性氧生成水平明显降低[9]。iNOS在DOX引起心脏毒性过程中的具体机制还不明确。DOX处理心肌细胞后，iNOS的水平升高[10]。抑制iNOS后可以减轻心脏毒性[11]。

1.4 DOX-铁配合物影响铁代谢

DOX-铁配合物在1980年就有报道，当时认为这些复合物与带负电的细胞膜相互作用并引起脂质过氧化[12]。有研究表明，DOX对铁代谢的影响不是直接由DOX-铁相互作用介导，而是通过蛋白质螯合影响细胞内铁稳态介导。DOX代谢物与铁调节蛋白1（iron regulatory Protein，IRP-1）形成复合物，增强了转铁蛋白（transferrin，TRF）mRNA的稳定性并防止翻译，使自由基生成循环永久化[13]。

1.5 解偶联蛋白与活性氧生成

解偶联蛋白（uncouPling Protein，UCP）是一种线粒体内膜蛋白，与线粒体活性氧调节密切相关。Bugger等发现DOX造模后大鼠心脏中的UCP2表达量下降，而且线粒体活性氧水平升高，提示UCP2与DOX引起心脏氧化应激有关联[14]。一般性调控阻遏蛋白激酶2（general control nonderePressible-2，GCN2）在氨基酸代谢中起调节作用。Wang等发现GCN2通过eIF2α/CHOP/UCP2途径介导DOX引起的心脏毒性，最后UCP2被抑制[15]。UCP2被抑制导致线粒体内膜外进入线粒体基质的质子减少，内膜两侧质子电化学梯度升高。这一过程加速氧化磷酸化偶联，呼吸链上的电子泄露增加使活性氧产生增多[16]。

1.6 抗氧化酶抑制

DOX可以显著降低一些抗氧化酶的水平，如超氧化物歧化酶（suPeroxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）[17]。这些抗氧化酶水平降低使活性氧的累积增多，进一步加剧氧化应激。

1.7 其他机制

除了上述机制之外，还有一些因素与氧化应激介导DOX引起心脏毒性有关联，但确切机理仍不清楚。转录因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）通过诱导在DOX处理期间发生的自噬来预防氧化应激，调节氧化应激和自噬之间的平衡[18]。沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，Sirt1）也参与调节DOX引起的氧化应激，过表达Sirt1能够降低新生大鼠心室肌细胞的活性氧水平[19]。血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的一种转化酶，有研究表明过表达ACE2可以降低DOX引起大鼠心脏的氧化应激[20]。

2.从氧化应激方面改善DOX引起心脏毒性的途径

许多研究尝试使用不同方法干预DOX引起的心脏毒性。这里主要总结通过调节氧化应激改善DOX心脏毒性的药物干预方法。

2.1 右雷佐生

右雷佐生是应用最多的DOX化疗心脏保护辅助药品。它是一种铁螯合剂，可以与细胞内铁结合，减少DOX-铁配合物生成，干扰铁离子介导的自由基生成，从而减轻DOX的心脏毒性[21]

2.2 抗氧化剂

抗氧化剂如维生素C、维生素E等对DOX引起的心脏毒性也有一定的改善作用。维生素C可以通过降低DOX模型大鼠心肌活性氧和提高抗氧化酶活性保护心脏[22]。维生素E具有较强的抗氧化能力。它可以减轻DOX导致的氧化应激[23]。目前抗氧化剂防治DOX引起心脏损伤大多是依据经验来使用。由于DOX引起氧化应激的机制复杂，单独使用抗氧化剂效果可能不明显。

2.3 天然产物

许多研究表明一些天然产物也能在一定程度上减轻DOX引起的心脏损伤。胡萝卜硫素通过调节Nrf2增加下游抗氧化应激产物来减轻DOX引起的心脏损伤[24]。白藜芦醇具有抗氧化作用，DOX造模前预给药2周可以明显减少心脏活性氧和提高抗氧化酶水平[25]。但对这些天然产物的研究基本停留在动物水平，缺乏临床试验的支撑。

3.小结

DOX导致的氧化应激主要是由于氧化还原平衡被破坏，一方面活性氧生成量增加，另一方面活性氧清除量减少。虽然氧化应激在DOX引起心脏毒性中的研究很多，但如何寻找合适的预防策略仍需要更进一步的研究。许多动物模型上的研究往往与临床应用存在差距，这也与DOX引起心脏毒性机制的复杂性有关。本文从线粒体、NOX、NOS等方面总结了氧化应激介导DOX引起心脏毒性机制，为临床从减轻氧化应激方面防治DOX引起的心脏损伤提供研究思路。