特异性皮炎靶向及小分子药物治疗进展

易飞

（中国医学科学院皮肤病研究所，江苏南京210042）

特异性皮炎（AD）是T辅助细胞2（Th2）介导的炎症性疾病，和哮喘及过敏性鼻炎一样属于特异性疾病。Th2分泌的关键细胞因子是白细胞介素（IL）-4，IL-5和IL-13。所有细胞因子都能导致免疫球蛋白（Ig）E的增加，从而导致过敏反应。肥大细胞表面FceRI（高亲和力的IgE受体）结合了IgE后，会释放组胺，前列腺素和其他介质。其会导致血管通透性增强，局部肿胀，发痒。目前AD的治疗包括外用糖皮质激素、钙调神经酶抑制剂、保湿霜、抗生素、非特异性抗炎药以及口服抗组胺药。尽管这些疗法的用于AD的各种病理过程，但与AD发病机制仍有很大的差距。近年来，医者们开始使用精准靶向治疗AD，如同在治疗银屑病上。除了生物制剂作用于特定的细胞因子（如 IL-4，IL-13，IL-17，和 IgE）以外，非生物制剂的也在研发中，如小分子药物针对抑制磷酸二酯酶Ⅳ（PDE4）或Janus激酶（JAK）。

1 生物制剂

1.1 Th2细胞通路应答

1.1.1 IL-4/IL-13抗体 Dupilumab是人类单克隆抗体，直接作用于IL-4/13受体的ɑ亚基（IL-4/13Ra）。IL-4/13是由Th2分泌，并刺激B淋巴细胞产生IgE[1]。Th2主导的细胞反应在AD的发病机制中已得到了证明[1]。另外，在急性AD患者的皮损中发现，IL-4、IL-13和IL-31的基因表达显著增加[2]。在临床Ⅲ期实验中，中至重度的成年（18岁）AD患者中分别使用Dupilumab（每周1次/每2周1次）或安慰剂治疗共16周。结果发现，在患者使用Dupilumab16周后，其湿疹面积及严重度指数（EASI）、瘙痒程度和患者焦虑程度明显下降[3]。由于在临床试验Ⅰ、Ⅱ期的确切疗效和使用中的相对安全，Dupilumab在2017年被美国食品及药物管理局（FDA）批准治疗成人中至重度AD，特别适用于局部药物无法控制的患者。由于IL-13的有抗肿瘤活性的作用，因此不能排除使用Dupilumab会增加患肿瘤的风险[4]。所以，现阶段此药物仅用于成人，6～18岁的儿童正进行临床试验中。

1.1.2 IL-13抗体 众多过敏性疾病包括AD在内其发病机制主要是细胞因子IL-13。IL-13单克隆抗体Lebrikizumab和Tralokinumab最开始是用于治疗哮喘和其他炎性反应[5]。Simpson等[3]近期发现，Lebrikizumab能有效治疗AD，并减少20%的EASI评分。在一项临床Ⅱ期试验中，选209例中重度对外用糖皮质激素无效的AD患者作为受试者。随机分别皮下注射Lebrikizumab，分为125 mg单次使用组，250 mg单次使用组，125 mg 4次使用组（每4周1次）和安慰剂组。其EASI评分终止点分别为69.2%、69.8%、82.4%和62.3%。其中2%～6%的患者发生疱疹病毒感染。

1.1.3 IL-31抗体 IL-31也主要由Th2淋巴细胞产生，是被认为是触发瘙痒的关键细胞因子，与“瘙痒-搔抓”恶性循环有关[6]。此外研究发现，血清中IL-31的与AD的严重程度相关[7]。在一组随机双盲的临床Ⅱ期试验中，Nemolizumab能快速并持续的改善中重度AD患者瘙痒和睡眠障碍[8]。

1.1.4 IL-5抗体 嗜酸性粒细胞常存在于AD患者中的外周血在及皮肤中。IL-5能刺激骨髓产生嗜酸性粒细胞。另外，IL-5是嗜酸性粒细胞的化学引诱剂。因此，嗜酸性粒细胞计数的降低被认为是AD好转的标志。在一组随机双盲对照试验中，18例患者接受2个疗程的美泊利单抗（Mepolizumab）（750mg/周），23例患者作为安慰剂对照组。结果发现，使用Mepolizumab后有22%的患者有改善，但特异性皮炎皮损面积及严重程度指数（SCORAD）评分和瘙痒差异无统计学意义[9]。

1.1.5 TSLP抗体 胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin，TSLP）是角质形成细胞释放的促炎性介质，促进Th2介导的IL-13和IL-31生成并释放神经生长因子（NGF）和P物质。NGF和P物质最近被认为是鉴定AD瘙痒和血清标志物的介质[10]。同时，在AD患者中发现TSLP的高表达[11]。Tezepelumab作为TSLP的单克隆抗体，正在进行对重症AD患者临床评估试验。

1.2 非Th2信号通路

1.2.1 IL-12/IL-23抗体 乌司奴单抗（Ustekinumab）是单克隆抗体，针对IL-12和IL-23其p40亚单位。IL-12是由巨噬细胞和树突状细胞产生，其可以激活Th1淋巴细胞。而IL-23会导致增殖和Th17淋巴细胞的活性。在一些慢性AD的皮损中，Th1和Th17淋巴细胞增殖活跃[12]。通过阻断IL-12和IL-23抑制Th1细胞，可能是AD治疗的新方法。Fernandez-Anton Martinez等[13]在4例重度复发型的AD患者中使用Ustekinumab。分别在第1周，第4周及之后每12周注射。结果发现在注射2～3周后SCORAD评分显著下降，且没发现严重的不良反应。然而，也有学者观察Ustekinumab的临床疗效欠佳[14]。

1.2.2 IL-22抗体 IL-22属于IL-10家族，主要通过Th17和Th22淋巴细胞产生。IL-22会激活角质形成细胞，上调前炎性因子，促进表皮增厚，抑制角质形成细胞分化[15]。在急性和慢性的AD患者中，有学者发现IL-22的表达水平显著增高[2]。IL-22单克隆抗体Fezakinumab之前被用于治疗类风湿关节炎和银屑病，目前正进行成人AD的临床Ⅱ期试验。

1.2.3 IgE抗体 IgE被认为是引起过敏症状的介质，在AD患者外周血中表达增多。奥马珠单抗（Omalizumab）是人单克隆抗体直接作用于IgE。抗体可以与嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞和肥大细胞IgE受体结合（包括FceRⅠ和FceRⅡ），从而防止脱颗粒和细胞介质的激活[16]。因此，IgE抗体在过敏原导致的炎性反应发挥重要作用。但有报道称Omalizumab会出现严重的不良反应，如心脑血管疾病，过敏反应以及潜在的癌症风险。Ligeliumab是另一种IgE单克隆抗体，与Omalizumab相比，其表现出了对IgE的更高亲和力。AD患者在使用Ligeliumab后，IgE水平降低，过敏原点刺反应也较前缓解[16-17]。

1.2.4 CD20抗体 利妥西单抗（Rituximab）是一种嵌合的单克隆抗CD20抗体，其可以消除血液循环中的B细胞。CD20抗原在B细胞和前B细胞表面呈现，而不是在浆细胞上。利妥西单抗会导致细胞溶解，但与T细胞不同的是，B细胞在AD的发病机制中没有被完全阐明。尽管如此，在AD患者的血液和皮损中均能发现增多的CD27+、IgE表达的B细胞和浆细胞[18]。到目前为止，针对CD20的靶向治疗已被广泛用于治疗B细胞增生性疾病和自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及寻常型天疱疮[19]。

Simon等[20]发现，使用利妥西单抗治疗6例重度AD患者4～8周后（1000 mg，每2周1次），其临床和病理学有显著改善，且没有任何显著不良反应。然而，Sediva等[21]没有观察到这种情况。其在治疗2例AD患者中发现，第1例病人使用10周后SCORAD评分从99减少至58，另1例病人则表现恶化（SCORAD评分从63增至74）。由于疗效的不确定性，随机双盲安慰剂研究很有必要的。

2 小分子药物

2.1 PDE4抑制剂 从20世纪80年代开始，有学者发现AD患者其磷酸二酯酶（PDE）的活性增高，能让白细胞过度激活和发生炎性反应[22]。到目前为止，已经有11种不同的PDE抑制剂在人体中得到认可。抑制PDE4会导致cAMP的累积从而激活蛋白质激酶A和其他效应器。这激活不仅会导致促炎细胞因子转录的抑制，而且使中性粒细胞脱粒和内皮细胞黏附。

Crisaborole软膏作为局部外用的PDE4抑制剂在2016年被美国FDA批准为治疗轻中度AD（大于2岁）的处方药。其应用新的化学技术，合成小分子化合物（251道尔顿）从而能更有效的渗透进真表皮层[23]。在大规模的临床试验中发现，在连续2次/d使用2%Crisaborole软膏29 d后，62%的患者其皮损有好转，特应性皮炎皮损面积及不良反应严重程度指数（ADSI）减少71%[24]。Crisaborole最常见的不良反应是药物涂抹处疼痛，鼻炎和上呼吸道感染，但不会发生在像全身使用PDE4抑制剂时所出现的恶心、呕吐和头痛[25]。研究表明，血清药物浓度并没有被系统吸收[16]。

阿普斯特（Apremilast）目前被认为是一种阻断PDE4的口服药物（相对分子质量为450.5 g/mol）。其可以能黏附CD18/CD11b分子，并抑制炎性介质的产生，如肿瘤坏死因子（TNF）-α，IL-12，IL-2，干扰素（IFN）-γ，IL-5，IL-8。同时刺激 IL-10的产生，从而抑制其他促炎性趋化因子[26]。Apremilast曾被研究用于治疗多种免疫相关疾病如哮喘，慢性阻塞性肺病、银屑病和银屑病关节炎[27]。2014年被美国FDA批准用于治疗活动期的银屑病关节炎、中至重度斑块型银屑病[28]。在对185例AD患者双盲对照临床Ⅱ期试验中发现，使用30 mg/次，2次/d，其EASI评分减少25.99%，使用40 mg/次，2次/d，其EASI评分减少31.57%。

2.2 JAK抑制剂 现正有4种JAK抑制剂在进行治疗AD的临床Ⅱ期试验中，包括口服巴瑞克替尼（Baricitinib），口服及外用托法替尼（Tofacitinib），PF-0496582，和ABT-494。Tofacitinib是一种JAK 1、3抑制剂，被美国FDA批准为治疗对甲氨蝶呤不耐受或疗效差的中重度类风湿关节炎[29]。在一项对6例中到重度AD患者的研究中发现，口服托法替尼8～29周后，SCORAD评分从36.6到12.12，降幅达到66.6%。病人其红斑丘疹、苔藓样化、脱屑等症状显著降低[30]。同时，外用2%托法替尼软膏（托法替尼20 mg/g），2次/d，正在进行一项临床Ⅱ期试验，4周后评估其有效性和耐受性。Baricitinib是一种口服JAK 1和2抑制剂，正在进行AD的Ⅱ期临床试验。其已被证实对甲氨蝶呤治疗无效的类风湿关节炎和斑秃有效[31-32]。此药正进行类风湿关节炎的临床Ⅲ期试验。

3 总结

从以往的经验看，控制重度AD患者给医者带来巨大的挑战。当前系统治疗的药物主要是适应症外的，如糖皮质激素和抗组胺药，其疗效有限，并有较大的不良反应。AD的治疗在近年来获得较快的进展，得力于医者们对AD发病机制的深刻理解和新化合物的开发。在所有药物中，IL-4/IL-13抗体是最有前景的。其中Dupilumab是这些生物制剂中最先进的且在美国上市。另一个改变传统治疗方式的是小分子药物PDE4抑制剂。Crisaborole软膏作为局部外用制剂，也已被美国FDA批准。在未来的几年里，会有越来越多正在进行临床Ⅱ期试验的生物制剂和小分子药物，有希望应用于临床上。