经颅磁刺激在偏头痛中应用的研究进展*

龙德怀 刘 璐 李 彬 陈斯琦 徐晓白 朱玉璞 张雅杰 李瑷同 王麟鹏△

（1首都医科大学附属北京中医医院针灸中心，北京 100010；2首都医科大学中医药临床医学院，北京 100069）

偏头痛是一种临床常见的以发作性、多单侧、中重度、搏动性疼痛为主要特征，一般伴有恶心呕吐、畏光畏声，持续4小时到72小时，休息可减轻，活动能加重的神经功能障碍性疾病。其可分为先兆偏头痛和无先兆偏头痛，前者又称为典型偏头痛。每次偏头痛发作，病人疼痛剧烈，难以忍受，不仅损害了病人的自身健康和生存质量，还给本人和整个社会带来了沉重的经济负担。本病反复发作迁延难愈，其发病机制至今尚未完全阐明。众多研究从偏头痛的基本分子机理、功能影像学以及临床特征等方面进行深入分析，主要建立起了血管源学说、神经源学说、三叉神经血管学说。近年来，国内外加强了经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)在偏头痛研究中的运用，主要通过检测和对比大脑皮质运动诱发电位的阈值、振幅及视觉诱发电位的阈值等指标的变化，为其皮质运动功能区的兴奋性水平的改变提供客观量化的评价依据，以及通过不同模式的磁刺激治疗，来减少偏头痛发作频率及其疼痛强度，以期为偏头痛的发病机制、疗效评价、治疗方案及预防提供客观依据[1,2]。

一、经颅磁刺激的发展历程

1985年，Barker等人提出将平面线圈置于正常人头皮的运动区上，在被试者对侧的手上可记录到清晰的运动诱发电位，这种方法后来被称为经颅磁刺激技术。经颅磁刺激技术是利用时变磁场产生感应电场，从而引起生物电流在组织中传导，使得神经元、神经纤维去极化，以改变皮层神经细胞的动作电位，影响脑内代谢和神经电活动。四十年来，TMS技术有了快速发展。首先发展起来的是单脉冲和双脉冲磁刺激，这两种方法可以使大脑皮层的神经元去极化来产生动作电位，在皮层运动区产生运动诱发电位，可以测量皮层的兴奋阈值和运动神经传导电流，用以描述某些神经疾病导致的神经生理变化。之后有了重复经颅磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)，rTMS的出现很大程度上扩展了其应用范围。如今，TMS技术逐渐被运用于多种神经系统疾病的诊疗中[3,4]。

二、经颅磁刺激常用指标

（一）运动诱发电位

1.原理

通过TMS给予大脑运动皮质一定强度的刺激脉冲，可激活运动皮质区域的兴奋性中间神经元，使上运动神经元产生电位活动并向下传导，引起脊髓α运动神经元的兴奋性电位改变。这一电位改变即运动诱发电位(motor evoked potential, MEP)[5]。MEP是TMS检测中的主要观察对象，通过检测和对比受试者由TMS诱发的MEP阈值、振幅等指标的变化，可对其对应的皮质运动功能区的兴奋性水平和可塑性改变提供客观量化的评价。目前MEP相关的TMS检测指标己被广泛应用于神经系统常见病的检测和研究工作中，对疾病的诊断、疗效评价和预后判断均表现出肯定的价值，是目前国际神经病学研究领域对中枢神经可塑性和兴奋性公认有效的评价指标[6]。

2.检测方法

运动诱发电位阈值 (motor threshold, MT) 是指可以在10个连续TMS脉冲中引起目标肌肉不少于5次MEP的最小TMS刺激强度，一般健康受试者该数值的范围为40%～60%[5]。该数值越高，表示对应运动皮质和皮质脊髓束通路的神经兴奋性水平越低；另一项用来反映皮质兴奋性水平的指标是MEP的振幅，在相同强度的TMS脉冲下诱发的MEP振幅数值越大，则说明该部位皮质通路兴奋性水平越高。虽然上述两指标均可用来检测运动皮质的兴奋性水平，但其机制却有所区别。MT值主要受到神经细胞的膜电位的兴奋性水平影响；而MEP振幅则主要反映神经突触功能的兴奋性水平[7]。

（二）视觉诱发电位

1.原理

视觉诱发电位(visual evoked potential, VEP)是对视网膜进行刺激后，经过视觉传导通路传送到视觉皮层所产生的生物电活动，他能反映从视网膜神经节细胞到视皮层的功能状态。通过检测和对比受试者由TMS诱发的光幻觉阈值变化，可对其的枕皮质的兴奋性水平改变提供客观量化的评价[8]。

2.检测方法

对受试者的枕皮质进行刺激，采用最大磁输出为1.5 T，电场为530 V/m。受试者闭目座于暗室中。刺激线圈置于头颅中线、枕骨粗隆上6.0～7.0 cm。刺激中让受试者报告刺激中的感觉体验。刺激强度从表面上30%开始，每次增加10%，直到出现视幻觉（视野中出现闪光等）或达到磁输出量的100%。随后向周围调整刺激位置1.0～2.0 cm，重复上述操作，以寻找最低的诱发阈值或确定能否诱发视幻觉。诱发视幻觉的阈值越低，表示人的枕皮质兴奋性越强，反之则表明人的枕皮质兴奋性越弱[9]。

三、TMS在偏头痛中的运用

（一）发病机制

近年来，经颅磁刺激在偏头痛发病机制中的运用日趋广泛。2003年，Aurora等人将10名偏头痛受试者与10位健康受试者进行比较。通过TMS检测，发现两组的光幻视阈值(phosphene threshold,PT)水平有明显差异，偏头痛组为42.8%，对照组为57.3%，可见，与健康受试者相比，偏头痛病人的枕叶皮质兴奋性阈值较低，由此其发现了偏头痛病人的临床症状与大脑皮质电生理的相关性，其最后认为较健康受试者，偏头痛病人大脑枕叶皮质有更高的兴奋性[10]。2014年，Cosentino等人认为大脑皮质兴奋性的改变和运动诱发电位阈值的变化是偏头痛复发的基础，可能涉及到偏头痛的转化过程。他们收集了66例无先兆偏头痛病人，48例先兆偏头痛病人，14例慢性偏头痛病人，以及20例健康受试者。评估了大脑运动皮质兴奋性对rTMS在频率为5 Hz，强度为120%静息运动阈值(resting motor threshold, RMT)，次数为10的参数条件下的反应。其在偏头痛病人病程周期的不同阶段进行了研究，包括发作间期、发作前期、发作期及发作后期。结果显示，rTMS对于发作前期病人的大脑皮质性兴奋性起促进作用，对于发作期、发作后期及慢性偏头痛病人的大脑皮质兴奋性起抑制作用。然而对于发作间期的病人，低频率的刺激起促进作用，高频率起抑制作用[11]。2017年，Cortese等人对26例无先兆偏头痛的病人在发作间期进行了一项MEP研究，通过与从24例健康受试者得来的数据进行比较分析后，宣称之前的研究之所以得出偏头痛病人的MEP阈值相对于正常人变化情况的结论不一，或无明显变化，或升高，或降低，是因为偏头痛病人的MT值变化与偏头痛周期性的大脑兴奋性变化相关。离上一次偏头痛发作间期越长，运动诱发电位阈值越低，离上一次发作间期越短，则阈值越高[12]。

（二）疗效评价

目前偏头痛的疗效评价以各类量表为主，其主观性较强，TMS技术是一种较为客观的评价方法。Gerwig等人通过TMS测量偏头痛受试者服用Beta受体阻滞剂前后MT值和PT值的变化，来评估该药物对偏头痛病人的预防作用。研究选取了29例偏头痛病人，实验组15例服用美托洛尔，对照组14例未服用预防性药物。结果显示，对照组PT值(53.7 +/- 5.3vs.52.3 +/- 6.3%) 及头痛频率前后未见明显变化。与对照组相比，实验组病人的头痛发作频率明显下降，其所对应的PT值 (51.5 +/- 7.5vs.63.6 +/- 8.4%) 也显著上升。而实验中病人的平均MT值则未见明显差异。结论认为Beta受体阻滞剂可通过调节偏头痛病人的PT值起到预防偏头痛的效果[13]。除此，TMS在其他偏头痛预防性药物的临床试验疗效评估中起也能有良好作用，如黄祖春、鲁秀容等人对新诊断的偏头痛病人给予西比灵5 mg Qn治疗，用TMS检测治疗前后病人大脑皮质MT值和PT值的变化。共有59例病人参加了试验，先兆偏头痛17例、非先兆偏头痛42例。结果发现治疗前每月头痛指数平均为45.70，治疗一月后为27.4，两月后为10.3，其发现先兆偏头痛病人PT值(51±6)%，显著低于正常对照组(74±8)%，运动透发电位潜伏期先兆偏头痛(17±3.0) ms比正常组(12.1±2.7) ms显著延长。上述结果证明西比灵治疗后显著降低先兆偏头痛枕皮质的兴奋性和改善运动区皮质的功能[9]。

（三）治疗方法

2015年，TMS已被FDA认证可用于先兆偏头痛的治疗[14]。2017年，Huanlan Li等人把包括5个随机对照临床研究在内共313例偏头痛病人做了荟萃分析，结果发现TMS对于首次急性发作的先兆性偏头痛病人的治疗有效，而TMS对慢性偏头痛的疗效不显著[15]。Misra等人探究重复经颅磁刺激对偏头痛病人的治疗作用与病人β内啡肽(β endorphin, BE)水平变化的关系，其对93例发作频率不少于4次/月的偏头痛病人进行研究。发现经过rTMS治疗的偏头痛病人的BE水平较假刺激组病人水平更高，刺激组的BE水平大于4 ng/ml的病人的偏头痛症状缓解率更高。通过实验研究得出结论：10 Hz rTMS通过提高BE水平来缓解头痛，高于4 ng/ml的BE水平在头痛缓解中至关重要[16]。皮层扩布性抑制(Cortical Spreading Depression, CSD)它是多个神经元和胶质细胞的去极化,伴随神经电活动在一段时期内的抑制，可导致多种神经功能障[17]。Holland等人在研究TMS治疗先兆偏头痛时，其发现CSD在脊椎动物大脑皮质受刺激的区域出现，该区域将以2～5 mm/min的速度移动到相邻皮层。CSD可以改变脑血流量并导致头痛。目前，有证据表明单脉冲TMS可以抑制动物实验中的CSD来治疗偏头痛[18]。

（四）预防

经颅磁刺激不仅可以在偏头痛的发作时起治疗作用，还可以在偏头痛发作间期起预防作用。Misra等人研究认为左额叶皮层下的高频rTMS对偏头痛预防有很好的疗效和良好的耐受性。其对年龄大于15岁，每月发作频率超过7次，且至少服用两种预防性用药的偏头痛病人进行研究，于左额叶皮层给予每天3次磁刺激，频率为10 Hz，每次为600个脉冲，分为10个连续的序列，一共治疗4周。在治疗结束后的一周内，51例受试者中有98%的受试者头痛发作频率降低50%，治疗结束4周后，仍有80.4%受试者的头痛发作频率降低50%[19]。Anal等人使用TMS对偏头痛组和对照组受试者不同时点的PT值进行记录，并观察PT值随时间的变化规律是否能预测随后的偏头痛发作。在10周内，偏头痛组16名病人和对照组9名受试者进行了5次测量。结果显示：偏头痛病人在PT值测量中显示出比对照更高的变异性，反应出偏头痛病人枕皮质不稳定兴奋性水平。此外，特别高或特别低PT值可预测一些个体随后的头痛发作[20]。

四、小结与展望

偏头痛是一种神经功能障碍性疾病，其发病机制至今尚未完全阐明。TMS是一种无痛、无创、非侵入性的诊疗技术，近年来，其在偏头痛方面的运用日趋广泛，已成为探索偏头痛神经系统生理病理的重要方法之一。本次综述主要搜集了国内外截止目前所发表的TMS运用相关文献，根据其研究内容和目的不同，可以把主要文献大致归为发病机制、疗效评价、治疗、预防四个方面，各个方面先后运用了运动诱发电位的阈值、振幅及视觉诱发电位的视阈值等评价指标进行研究评估，最后得出结论，认为经颅磁刺激技术可以通过检测和对比大脑皮质运动诱发电位的阈值、振幅及视觉诱发电位的光幻视阈值等指标的变化，以及对偏头痛病人的治疗，以期为偏头痛的发病机制、疗效评价、治疗方法及疾病预防提供客观依据。