肠道菌群与偏头痛的关系探讨*

刘洁琼 于生元

（1中国人民解放军总医院神经内科，北京100853；2沧州市中心医院神经内三科，沧州061001）

偏头痛是一种常见的遗传与环境因素共同作用的原发性脑功能异常性疾病，最新的国际头痛分类标准（3版）将其定义为持续4～72小时的、伴有相关症状（包括恶心、呕吐、畏光和畏声）的、反复发作的中度至重度头痛[1]。在西方发达国家，女性患病率为18%～18.2%，男性患病率为6%～6.5%，我国偏头痛的年患病率为9.3%，是全球第六位致失能性疾病，给社会和家庭造成了巨大的经济负担，严重影响了病人的生活质量[2]。目前偏头痛较为公认的发病机制为三叉神经血管系统激活、降钙素基因相关肽释放、皮层扩步抑制和中枢敏化[3]，但是其确切病因和发病机制尚不清楚。因此，目前偏头痛的诊断主要依靠临床病例资料，尚无客观的生物学标志物，且缺乏特效的药物用于偏头痛病人的治疗和预防。因此，迫切需要我们对偏头痛病人的发病机制进行更加深入的研究，以期为偏头痛的诊断和治疗提供新方法、新思路。

微生物群-肠-脑轴理论的提出为偏头痛的发生机制提出了新的可能，肠道菌群可以通过多种途径参与肠道和中枢神经系统的双向调节，进而影响宿主的脑功能。国内外大量研究发现肠道菌群不仅与炎症性肠病、肠易激综合征和一些感染性肠道疾病等胃肠道疾病有关，还与糖尿病、肥胖等代谢性疾病，类风湿性关节炎等自身免疫性疾病，帕金森病、多发性硬化、阿尔茨海默病和自闭症、抑郁症等神经精神类疾病，以及慢性疼痛、过敏性疾病、恶性肿瘤等胃肠外疾病等相关。而偏头痛作为一种常见的脑功能异常性疾病，也与胃肠道之间存在一定的关联，如偏头痛病人常伴有胃肠道症状，且与肠易激综合征、胃潴留、胃食管反流和乳糜泻等胃肠道疾病共病出现，胃肠道疾病病人头痛的发生率较高，某些食物能够诱发和加重偏头痛发作，有些饮食能够缓解偏头痛，益生菌在偏头痛的治疗中也发挥了一定的作用，所以，我们推测肠道菌群可能在偏头痛的发生中起了一定的作用。但是目前国内外尚无关于肠道菌群与偏头痛关系的研究，本文在此对肠道菌群与偏头痛的关系进行初步探讨。

一、偏头痛与胃肠道的关联

偏头痛病人常伴有胃肠道症状，最常见的是恶心和呕吐。Selby等[4]对500名偏头痛病人的观察发现，87%的偏头痛病人伴有恶心，56%伴有呕吐。Silberstein等[5]的研究发现，大多数偏头痛病人经历了恶心和呕吐，90%的病人出现恶心，70%出现呕吐。Lipton等研究报道，73%的偏头痛病人伴有恶心，29%的偏头痛病人伴有呕吐[6]，Lipton等[7]在2012年报道了美国偏头痛患病率和预防研究的数据显示，49.5%的发作性偏头痛病人伴高频恶心，29.1%伴有低频恶心。有些偏头痛病人也会出现腹泻、便秘和消化不良等胃肠道症状。

偏头痛常与肠易激综合征、胃潴留、胃食管反流和乳糜泻等胃肠道疾病共病出现[8]。近年来，研究发现偏头痛与肠易激综合征不仅经常共病出现，而且还有许多相似之处。肠易激综合征是一种遗传与环境等多因素共同参与的复杂的肠道功能性疾病，主要表现为反复发作的腹痛或腹部不适感，同时伴有排便习惯和粪便性状改变，发作间期恢复正常。肠易激综合征在欧洲和北美人群中的患病率是10%～15%，而在世界其他地方则差别较大[9]。肠易激综合征常与偏头痛共病出现，中国台湾的一项基于人群的回顾性队列研究[10]发现偏头痛病人中肠易激综合征的发病率是普通人群中的1.95倍，这在30岁以下的偏头痛病人中表现得尤其明显，他们的肠易激综合征风险增加了3.36倍。一项Meta分析[11]总结了六个流行病学研究发现肠易激综合征病人并发偏头痛的风险为25%～50%，而对照组为4%～19%，OR值为2.66，即肠易激综合征病人中偏头痛的共病率是普通人群的2.66倍。偏头痛和肠易激综合征有许多相似之处：都是功能性疾病，发病率相似，表现为反复发作的疼痛，发作间期症状消失，女性发病率更高，多有家族史，具有多基因遗传的特点，遗传与环境因素共同起作用，可能都伴有中枢神经的过度敏感等。因此，我们猜测偏头痛和肠易激综合征可能有关。

饮食在偏头痛中的作用一直是人们讨论的问题。某些食物能够诱发和加重偏头痛发作。不同的研究发现，食物诱发偏头痛发作的比例不等。Peatfield等[12]发现，19.2%的偏头痛病人对奶酪敏感，18.2%对巧克力敏感，11.1%对柑橘类水果敏感。在Fukui等[13]的研究中，酒精(34%)和巧克力(20.5%)是最常见的诱发偏头痛的因素，其中葡萄酒（特别是红酒）作为女性偏头痛的诱因比男性更为常见，另外，咖啡会使14%的病人产生偏头痛，而其他食物（香肠，味精，奶酪，牛奶，阿斯巴甜，软饮料，柠檬酸水果，冰淇淋和坚果）则不到10%。Finocchi 等[14]研究发现20%的偏头痛病人会因食物诱发偏头痛发作，均出现在食物摄入后24小时内，常见的食物有巧克力(45%)，奶酪(30%)，酒(20%)，西红柿(20%)，碳水化合物(20%)，发酵产品(15%)和坚果(10%)，其中55%的受试者报告了多种饮食因素。

另一方面，某种饮食常常被临床推荐用于缓解偏头痛的发作。饮食频率，进餐时间和饮食中的营养素构成可能在偏头痛中发挥作用。Kelman等[15]研究1 000名成年偏头痛病人发现，57%的病人禁食与偏头痛发作相关。Bic等[16]评估低脂饮食干预对偏头痛影响的前瞻性队列研究发现，高脂饮食与偏头痛病人头痛频率较高相关，低脂饮食干预后显著降低了偏头痛病人的头痛频率、头痛强度、头痛持续时间和镇痛药物的使用。Ferrara等[17]研究也发现低脂饮食能显著降低偏头痛发作的次数和严重程度。Evans等[18]研究发现，女性偏头痛病人的膳食模式与没有偏头痛的女性相比没有差异，而正常体重偏头痛女性的饮食质量（2005年健康饮食指数）显著低于没有偏头痛的女性。另外，有研究发现针对食物免疫性IgG的消除饮食可用于偏头痛的治疗。Arroyave Hernandez等[19]研究了56名偏头痛病人和56名对照者发现，病人和对照之间的IgG食物过敏原的阳性结果的数量有显著统计学差异，且消除饮食改善了偏头痛而不需要药物治疗。Alpay等[20]针对食物的IgG进行了一项关于偏头痛饮食限制的随机双盲交叉试验，发现在消除饮食期间，头痛天数和偏头痛发作次数明显减少。有研究发现生酮饮食对偏头痛治疗也有一定作用。Di Lorenzo等[21]报告了一对双胞胎姐妹，经过生酮饮食她们的高频偏头痛症状改善，而进一步研究发现生酮饮食一个月后，偏头痛病人的头痛发作频率和持续时间明显下降。

近年来，益生菌在偏头痛的治疗中的作用也逐渐引起了神经病学家的兴趣。de Roos等[22]进行了第一个用益生菌治疗偏头痛的研究，这是一项开放性研究，偏头痛病人每天服用2 g益生菌，益生菌制剂包含有效和有益的细菌菌株：双歧双歧杆菌W23，乳双歧杆菌W52，嗜酸乳杆菌W37，短乳杆菌W63，干酪乳杆菌W56，唾液乳杆菌W24，乳酸乳球菌W19和乳酸乳球菌W58，持续12周，在头痛日记中记录偏头痛的频率和强度，在基线和服用益生菌12周后，参与者完成2个头痛问卷，偏头痛残疾评估量表(MIDAS)和亨利福特医院头痛残疾量表(HDI)，结果显示67%的病人偏头痛天数减少，而15%的病人增加，头痛强度明显下降，MIDAS评分从24.8±25.5降低到16.6±13.5，但平均HDI没有显著变化，且益生菌的最大优点是几乎没有严重的副作用。在另一项临床研究[23]中，40名偏头痛病人服用维生素、矿物质、微量元素、草药和益生菌等多种营养物质3个月，经过3个月的治疗后，偏头痛病人的平均生活质量评分从38增加至76，偏头痛发作总体缓解率达60%。Tillisch等[24]应用功能磁共振成像来评价由肠道益生菌诱导的脑功能的变化，健康女性服用益生菌发酵乳4周，在基线和服用益生菌4周后行功能磁共振成像分析，结果发现益生菌摄入与包含情感，内脏感觉和体感皮质的分布式功能网络的任务响应降低有关，益生菌摄入与静息态中脑连接性的变化有关。到目前为止，尚无用益生菌治疗偏头痛病人的随机对照临床试验发表。

综上所述，偏头痛病人常伴有胃肠道症状，与肠易激综合征、胃潴留、胃食管反流和乳糜泻等胃肠道疾病共病出现，胃肠道疾病病人头痛的发生率较高，某些食物能够诱发和加重偏头痛发作，有些饮食能够用于缓解偏头痛，益生菌在偏头痛的治疗中也发挥了一定的作用，偏头痛与胃肠道之间的这些关联提示肠道菌群这一重要的胃肠因素可能在偏头痛的发生中起了一定的作用。

二、肠道菌群

人类正常的微生物群由细菌、真核真菌、病毒和古细菌组成，其中细菌数量最多且占主导地位。人类肠道中有多达100万亿(1014)个微生物定植，总重量约2 kg，包括300～1 000个不同菌种，是人体表面共生微生物的最大群体，通过一层柱状肠上皮细胞与宿主分离[25]。肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门等组成，前两者占细菌总量的90%以上。整个消化道的细菌数量并不相同。食道和胃中的细菌数量很少，每毫升101～103个细菌，到小肠的上部细菌数量明显增加，每克小肠内容物的细菌数量是103～104，小肠下部细菌浓度持续增加，在回肠和回肠末端，每克肠内容物有108～109个细菌，而在结肠中，每克粪便有1012～1014个细菌。但是至今我们尚无法确定细菌种类的准确数量。由于绝大多数菌种在有氧条件下不能培养，而厌氧条件很难维持，与氧气的短暂接触可能会杀死几个菌种，从而导致其他菌种的生命力下降，因此，过去的培养方法无法检测完整的肠道菌群。随着微生物检测技术的进步，目前通常采用高通量测序技术和生物信息学方法来分析肠道菌群，它主要是利用不同菌种的基因变异进行区分，一般把细菌16S RNA 序列的97%的一致性定义为一个操作分类单元，并以此来区分不同菌种，但是目前对菌种的操作分类单元存在多种算法，不同算法对于16S RNA序列一致性的切断值并不相同。

肠道菌群通过长期的进化选择，与人类的健康息息相关。它参与食物的消化和吸收，维持正常的消化道生理功能；它能合成和分泌多种维生素，产生短链脂肪酸及多种代谢产物，参与人体的合成和代谢；它构成了人体的天然屏障，阻挡病原微生物的入侵，刺激免疫，参与肠道免疫和机体的抗炎和免疫调节过程[26]。肠道菌群是人体内化的环境因素，与人类疾病关系密切[27]。它不仅与炎症性肠病、肠易激综合征和一些感染性肠道疾病等胃肠道疾病有关，还与糖尿病、肥胖等代谢性疾病，类风湿性关节炎等自身免疫性疾病，帕金森病、多发性硬化、阿尔茨海默病和自闭症、抑郁症等神经精神类疾病，以及慢性疼痛、过敏性疾病、恶性肿瘤等胃肠外疾病相关。

三、肠道菌群与偏头痛发生的机制探讨

肠道的功能受肠神经系统、中枢神经系统和自主神经系统的交感神经节的相互作用控制调节。像脑和脊髓一样，肠神经系统也来源于神经嵴细胞，后沿着迷走神经迁移至肠道并在肠道中分化，分泌类似的神经递质，包括乙酰胆碱，多巴胺，5-羟色胺和降钙素基因相关肽，含有2亿～6亿个神经元，与脊髓中的数量相当，被称为人类的“第二脑”。

肠-脑轴由肠神经系统、中枢神经系统、自主神经系统（包括交感神经和副交感神经）、神经内分泌系统和神经免疫系统等组成。通过该轴传递的信号经传入纤维投射到大脑皮层，经传出纤维作用于肠壁平滑肌，神经、激素、免疫的共同调节使得大脑对胃肠道的运动、感觉、自主神经和分泌功能产生作用，同时，胃肠道系统也通过上述途径反过来对中枢神经系统的功能产生影响[28]。

微生物群-肠-脑轴理论的提出为偏头痛的发生机制提出了新的可能，它是指肠道菌群可以通过多种途径参与肠道和中枢神经系统的双向调节，影响宿主的脑功能，这些途径包括连接大脑和消化道的迷走神经途径、以下丘脑一垂体一肾上腺轴为代表的内分泌途经、肠道菌群代谢物影响的代谢途径和多种免疫因子参与的免疫途径等。研究证明肠道微生物及其代谢物参与调节肠道功能，包括影响肠道通透性，调节肠粘膜免疫功能，影响肠道的运动和敏感性，以及调节肠神经系统的活性，另外，临床前研究显示，微生物群及其代谢物参与大脑功能和行为的调节，包括应激反应，情绪行为，疼痛调节，摄食行为和脑的生物化学过程[29]。

另外，肠道菌群还能够上调肠道和血脑屏障的通透性。血脑屏障是脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，它能够阻止某些物质由血液进入脑组织，使脑组织少受甚至不受血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。Braniste等[30]研究发现无菌小鼠及其后代的血脑屏障通透性均升高。肠易激综合征病人存在肠道菌群改变，它激活肠道粘膜免疫反应和炎症反应，进而增强肠道粘膜通透性和削弱粘膜上皮的屏障功能。

四、肠道菌群对肠-脑轴调节的常见研究方法

目前用于研究肠道菌群对肠-脑轴调节作用的实验方法主要包括应用抗生素、粪便菌群移植和无菌动物模型[29]。抗生素的应用能够改变肠道菌群的组成，进而通过神经、代谢、免疫和内分泌等途径影响中枢神经系统的功能。应用抗生素的方法主要是通过给予动物肠道不吸收的抗生素，改变其肠道菌群组成，进一步分析肠道菌群对疾病的影响的方法。粪便菌群移植，是将健康人粪便样本中的共生细菌，通过鼻胃管、鼻十二指肠管、胃镜或结肠镜、直肠导管灌肠等方式移植到病人的胃肠道内，重建新的肠道菌群，进而治疗肠道及肠道外疾病的一种方法，通过修复重建紊乱受损的肠道菌群，恢复正常的肠道菌群功能。无菌动物是在无菌屏障系统中，通过剖腹取出动物胎儿，并饲养在无菌隔离器中，饲料、饮水经过消毒，定期检验，证明动物体内外未能检出细菌、真菌、原虫、内外寄生虫等微生物的动物。无菌动物的方法是通过将病人和健康人的粪便菌群分别移植到无菌动物胃肠道内完成肠道微生物重建，进一步分析不同的肠道菌群对宿主的影响。但是，这些方法均存在一定的局限性，例如，无菌动物是在无菌条件下出生的动物，它通过剖宫产从母体取出，并立即将新生儿转移到隔离器，所有进入的空气、食物和水都经过灭菌。而研究发现，宫内环境不是无菌的，且母体肠道菌群的代谢物可能对胎儿大脑发育有着一定的影响。于是，由无菌动物母亲饲养的无菌动物幼仔开始用于实验研究，但是，肠道菌群的缺乏可能影响正常的母性行为，进而影响无菌动物胎儿的大脑发育。因此，将上述实验结论应用于人类时还需谨慎。

而用于研究肠道菌群对肠-脑轴调节作用的临床方法主要包括两个方面：一种是用自我报告的方法作为评价益生菌、抗生素或各种饮食替代调节肠道菌群后脑功能变化的指标[16～23]，这种方法的局限性是研究结果会受到样本量、受试者基线状态、所用评价工具以及肠道菌群组成的个体差异等的影响；另一种方法是用功能磁共振成像来评估人类大脑对肠道菌群调节作出反应的变化[24]，可是脑功能容易受到体内外多种因素的影响，从而导致研究结果的差异，且大脑对肠道菌群的实验性干扰作出反应的机制尚不明确。

综上所述，我们推测肠道菌群可能通过对肠-脑轴神经、内分泌、免疫和代谢途径的调节，以及上调肠道和血脑屏障的通透性，进而影响着大脑的功能。偏头痛是一种脑功能异常性疾病，三叉神经血管系统的炎症在偏头痛病理生理机制中起着重要的作用，它可能受到肠道菌群-肠-脑轴的影响。这需要我们对偏头痛病人的肠道菌群-肠-脑轴调节进行进一步的临床和实验室研究。通过对偏头痛病人的肠道菌群-肠-脑轴调节机制的深入研究，有利于我们对偏头痛的发病机制更加深入的了解，可能会给偏头痛的诊断提供新的生物标志物，为偏头痛的治疗和预防提供新方法、新思路，前景可待。