心脏骤停患者心肺复苏后神经系统的维护

李双磊，吴远斌，龚志云，吴 扬

在中国和世界其他地区，心脏骤停的发生率居高不下。中国每年有超过50万人发生心搏骤停，而出院生存率只有1.3%，获得良好神经功能恢复的只占幸存者的10.2%［1］。在美国，估计每年在儿童中发生7 307起心脏骤停事件，在成人中每10万人发生110.8次心搏骤停事件，然而成人发生心搏骤停后的存活出院率仍然非常令人失望，约为10%［2］。尽管心搏骤停患者救治措施的不断优化，然而，仅仅不到1／3幸存者神经功能恢复［3］。欧洲的情况也不容乐观，数据显示，院外心搏骤停的发生率为0.8‰，10%患者存活至出院，仅有5%可以获得完全的神经功能恢复［4］。尽管近年来得益于急救理念的普及，包括早期心肺复苏（cardio-pulmonary resuscitation，CPR）的公众教育、优先胸部按压和提高急诊医疗响应时间，对预后和生存率有积极影响，但仍有许多工作需要做。2015年国际复苏联络委员会强烈建议将目标温度管理（targeted temperature management，TTM）作为复苏后管理的一个重要组成部分［5］。众所周知，它对提高心脏骤停后患者的生存率和神经功能预后是有效的。近年来，基于TTM提高患者心搏骤停后神经功能预后的临床实践取得重大的进展；其他脑保护策略的探索也不断推陈出新。本文就心搏骤停后的脑保护研究进展做一概述，着重对TTM的临床运用进行详细阐述。

1 TTM

TTM已被实验研究和临床应用超过100年。TTM临床应用的最初原理，历史上被称为治疗性低温，是为了降低代谢率，让受伤的大脑有时间愈合。随后的研究证实了多种细胞机制的温度依赖性，包括内皮功能障碍、活性氧生成和凋亡。因此，TTM的现代应用集中在局灶性或全身性神经损伤后的神经保护上。TTM是最早被证实具有脑保护效能的治疗措施。最新的循证资料［6］表明，采用低温治疗比不采用低温治疗能提高患者30%的生存率，并且可显著改善神经功能预后。

1.1TTM的适应证 目前可以采取多种模式的神经功能评估方法来判断心搏骤停患者的神经功能预后，这包括神经电生理监测［7］， 生物标志物［8］， 神经影像学检查［9］，神经系统查体［10］中的各项指标进行综合评判。例如脑灰质／白质的比值（gray matter-white matter ratio，GWR）≤1.14 或脑氧饱和度（rSO2）≤40%的患者则不建议进行TTM干预。脑电图监测如出现电静息（没有可识别的脑电活动）、低电压（振幅小于20 μV）、爆发抑制和癫痫样放电，预示不良的神经功能结局［11］。强调使用多种方式或预测模型（如瞳孔直径、格拉斯哥昏迷评分、脑电图、CT中的 GWR、rSO2、5-R评分等）来评估脑损伤，并告知入院时开始TTM的决策。

1.2低温诱导技术 传统的低温诱导技术包括：体表低温技术（冰块、冰袋、降温毯、冰帽等）、血管内低温技术（冰冻生理盐水快速输注、血管内低温仪）、局部体腔内低温技术（鼻咽喷射快速诱导脑部低温技术）、体外循环诱导低温（体外循环、血液透析、体外膜氧合技术等）。在一项试验［12］中研究者随机让一组患者接受组合式降温（冰生理盐水快速外周静滴、软式电冰帽头颈部维持降温、冰毯躯干降温及冰水鼻腔热交换导管应用局部降温），另一组接受电冰帽和电冰毯维持降温。结果显示组合式低温技术可快速、有效降低患者大脑的温度；同时可以获得更好的神经功能预后。同时有研究表明分别接受了体外冰毯降温，传统的冰袋、冰块降温，血管内降温技术和腔内低温技术，发现单一降温方法对神经功能的预后改善的程度无显著性差异，组合式低温技术的脑保护作用更为突出。

相比于药物降温方法，物理降温方法在临床上使用广泛，但容易发生寒颤等并发症，加重脑损害，因此需要使用镇静麻醉药物进行处置［13］。人体体温调节中枢位于下丘脑，研究人员根据不同的靶点核团进行药物的设计和验证。神经降压素受体激动剂、胆囊收缩素、谷氨酸、二氢辣椒素等靶向药物在动物实验中得到验证可以诱导安全稳定的低体温，与正常体温的小鼠模型相比神经元死亡的发生更少，具有诱导低温脑保护作用。

1.3治疗的目标温度和持续时间 有研究表明更低的降温目标并不能让患者获益更多，反而会增加低温诱发的不良反应发生率。Nielsen［14］将939名患者随机分在TTM 33℃组和36℃组，死亡率分别为50%和48%，二者间没有统计学差异。随访6个月的复合终点事件的发生率分别为54%和52%，没有统计学差异。Kleissner比较了32～34℃和34～36℃温度区间的疗效，结果在34～36℃接受TTM治疗的患者与在32～34℃接受TTM治疗的患者具有相似的中期生存率和神经系统预后。但是，在较高温度范围内接受TTM治疗的患者急性并发症较少［15］。一项在欧洲6个国家共10所教学医院完成的随机对照试验研究［16］，探讨了院外心脏骤停的昏迷患者中，在33℃持续48 h的TTM与标准24 h TTM相比，能否产生更好的神经功能预后。院外心脏骤停的昏迷患者中，TTM在33℃持续48 h与持续24 h相比，没有显著改善6个月的神经功能预后，提示在33℃下更长时间的TTM没有获得更好的神经功能预后。Lee［17］研究了在目标温度为33℃下持续低温治疗24 h和72 h的疗效，发现两组患者的神经功能预后并无统计学差异。基于目前的临床研究证据，在行低温诱导的治疗中，可将目标温度设定在32～36℃范围内，持续时间至少为24 h。

1.4TTM国内应用 尽管对TTM的认知和应用方面取得了重大进展，并在心脏骤停，新生儿缺血性脑病等疾病中证明了其疗效［18］，然而在不同的临床实践中，TTM的实施存在各种障碍，限制了其临床应用。目前国内对于TTM还没有规范应用，2016年在北京朝阳医院李春盛教授的推动下，制定了我国首部TTM专家共识，为国内TTM的推广和标准化应用迈出了坚实的一步［19］，标志着我国心脏骤停后TTM的规范化。

2 脑保护药物

目前还没有任何一个药物通过临床试验广泛用于心搏骤停患者以改善神经功能预后。研究者对缺血缺氧性脑病发生的病理生理过程进行药物干预，试图开发具有脑保护效能的药物，但多处在动物实验阶段，结论有待进一步人群验证。胰高血糖素类多肽-1在心搏骤停患者紧急服用是安全的，但是也未能降低神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平，同时对于复合终点事件（死亡和不良神经功能预后）没有显著的改善［20］。红细胞生成素证实不仅可以促进心搏骤停后自主循环的恢复，而且对提高生存率和维护血流动力学稳定发挥作用［21］。硫胺素在小鼠中可以改善神经功能预后，同时能够提高心搏骤停后10 d生存率。其机制是CPR干预后脑组织中的丙酮酸脱氢酶活性［22］。硫化氢可以减少心搏骤停后患者的血脑屏障的通透性，减轻脑水肿［23］。纳曲酮可改善海马区的神经细胞活性，提高认知功能的恢复水平［24］。酰基胃促生长素在动物试验中被证实可以促进皮层神经突触连接的恢复，具有很好的临床运用前景［25］。氩气，低剂量的硝酸甘油，阿片受体激动剂，还原型谷胱甘肽，黑皮质素，氟西汀，亚甲蓝等也被证实可改善神经功能预后。

3 综合管理

3.1减轻脑水肿，降低颅内压 脑水肿、高颅压会进一步减少脑部供血，并诱发脑疝，造成严重不良的临床结局。甘露醇和高渗盐水是临床上常用的高颅压渗透治疗药物。对于有脑水肿影像学表现和颅内压增高临床表现的患者，要密切监测颅内压，积极行渗透治疗，将血浆渗透压维持在300～320 mOsm／L。

3.2维持脑灌注 较高的平均动脉压能获得更好的神经功能预后［26］。心搏骤停患者自主循环恢复后，因缺血再灌注损伤效应，微循环障碍，脑血管自动调节功能障碍，产生无复流现象，因此在心搏骤停早期，要维持有效的灌注压力［27］。

3.3控制血糖 低血糖和高血糖都与神经功能预后不良相关，高血糖是脑功能评分差的独立预测因素［28］。胰岛素治疗控制血糖水平能够降低危重症患者的死亡率，但就血糖控制水平仍没有达成共识。Yatabe等人用网状Meta分析的方法评价了最佳的血糖控制水平，危重症患者血糖水平＜6.1和 6.10～8 mmol／L组别与 8～10 和 ＞10 mmol／L 组别相比，在死亡率和感染发生率上没有统计学差异，相反有更高的低血糖风险［29］。

4 展 望

心脏骤停复苏后神经功能维护方法仍是以诱导低温治疗为基石，但还需要深入探讨低温诱导的方式，优化降温方案，以获得最大的临床疗效。组合式降温初步显现其临床价值，未来将继续探索在不同降温组合方式的临床效果差异。相信通过评估方法和维护策略的优化，心脏骤停复苏后昏迷患者的神经功能预后将极大改善。

最后，为了加速心脏骤停患者CPR后神经系统的维护相关技术在国内的推广运用，各科研院所和医疗单位要加大在这一领域的投入。相信更多原创性的成果将惠及广大患者，提升我国的心脏骤停救治水平。