三氧治疗肩周炎的相关机制和治疗进展

杨岳 赵文胜*

310003 浙江中医药大学附属中西医结合医院（赵文胜）

肩周炎是因肩部外伤、劳损、受寒、退行性改变引起肩关节周围软组织充血、水肿、渗出、粘连等无菌性炎症所致的以肩部疼痛、肩关节活动障碍为主的综合征。可自发发生或继发于肩部外伤或手术后。临床表现为肩关节周围疼痛，肩关节各个方向主动和被动活动度降低，影像学检查除骨量减少外无明显异常。有研究报道，肩周炎好发于40～70岁的中老年人，在这个年龄段有2%～5%的患病率，女性较男性多见，左右手无明显差异。肩周炎具有遗传易感性，白种人、阳性家族史及HLA-B27阳性者易感性更高。疼痛是肩周炎最主要的临床症状之一，常呈渐进性加重，夜间更为显著。肩周炎症状的持续时间是预后不良的独立危险因素。肩周炎在临床上可分为疼痛期、凝肩期、缓解期三期，呈自限性特点。

1 肩周炎的发病机制及三氧治疗肩周炎的理论依据

1.1 肩周炎发病机制 （1）肩关节的神经分布：Aszmann等［1］报道肩关节囊前部是由肩胛上神经腋神经及胸外侧神经支配，而关节囊后部是由肩胛下神经和一小束腋神经支配，其神经纤维来自于C5及C6脊髓节段，其中传递痛觉的神经纤维来自于脊髓后角含肽小神经元。王晖等［2］用免疫组化法检测人肩关节囊降钙素基因相关肽（CGRP）及P物质（SP）免疫阳性神经纤维，发现人肩关节囊的纤维层内含有数量较多的CGRP及SP免疫阳性神经纤维，并且呈独立直行或网格交织。由此可推断来自C5及C6脊髓的CGRP及SP免疫阳性神经纤维可能是肩周炎痛觉传递的神经纤维，即疼痛信号经分布于肩关节的CGRP及SP免疫阳性神经纤维传递至脊髓C5及C6节段的含肽小神经元，再经脊髓相应神经束上传至大脑产生痛觉，这可能是肩周炎疼痛传导的主要路径，而肩关节囊内神经纤维分布密集是肩周炎患者疼痛剧烈的生理学基础之一。（2）神经源性炎症：神经源性炎症是由C5细小的无髓鞘C纤维神经元受到伤害性刺激后释放神经肽于外周组织，神经肽作用于内皮细胞、肥大细胞、免疫细胞及血管平滑肌等，继而引起外周组织血管扩张、局部充血、血流量增加且血管通透性增强、血浆蛋白渗出，引起组织水肿。表现为局部红、肿、热及痛觉过敏。CGRP是一种含有37个氨基酸的小分子肽，是目前已知体内最强的扩血管物质，是一种内源性保护因子，在中枢和外周神经系统中广泛分布。其来源于脑及脊髓背角初级传入纤维，主要由神经细胞合成，其中外周神经系统的CGRP在被根神经节中合成，储存于神经末梢。其作为感觉神经的主要递质，是产生痛觉的主要物质，可将感觉信息传递给中枢神经系统以调节神经及血管的活动。在受到刺激后，CGRP在初级感觉神经元中合成、表达和释放增加，顺行向中枢传导痛觉信息，逆行释放于局部组织中，一方面可以增强其他炎症介质的释放或加强致痛效应，另一方面能调节感觉神经末梢的兴奋性，引起痛觉过敏［3］。SP是痛觉传入神经纤维末梢释放的兴奋性神经递质，也是神经致敏的产物之一，可以传递痛觉信息，其释放与局部的神经源性炎症密切相关。目前认为CGRP及SP介导的神经源性炎症在关节炎疼痛中发挥重要作用。Holzer等［4］发现神经源性炎症主要由CGRP和SP介导，且在多种慢性疼痛患者中发现CGRP和SP神经肽表达升高。Singaraju等［5］发现在肩袖损伤患者中CGRP及SP明显升高；Hagiwara等［6］发现肩周炎患者肩关节囊组织中CGRP及SP等基因表达显著升高。Opree等［7］发现白介素l（IL-1）、白介素6（IL-6）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症介质能介导CGRP的分泌，提示神经源性炎症与一些其他炎症反应之间密切相关。上述研究结果表明神经源性炎症在肩周炎疼痛中发挥重要作用，在肩周炎急性期，肩周炎的炎症反应与神经源性炎症可能相互影响，形成恶性循环，从而引起剧烈疼痛。（3）新生神经纤维：肩周炎被认为是一种以组织纤维化及局部无菌性炎症为主的疾病，国外研究认为肩周炎是细胞外基质组织降解-重塑-再生循环不平衡所造成的结果。新近研究指出细胞粘合素C接受人转化生长因子β-1的调节，粘纤蛋白和细胞粘合素C的mRNA高表达是囊膜损伤的标志，表明上述物质在肩关节的纤维化中起到一定作用。Xu对比了肩周炎和肩袖损伤患者的肩关节囊，发现肩周炎患者肩关节囊组织中新生神经纤维分布更密集［8］，而新生神经纤维通过影响疼痛感受器的结构、功能及增强钠离子通道的活性，在痛觉的产生与痛觉过敏的形成中发挥重要作用。（4）其他致痛因素：肩周炎患者糖尿病的病患率达24.2%，糖尿病患者肩周炎发病率达10%～20%，50%的糖尿病患者可并发周围神经病变，且糖尿病患者周围神经退行性变发生较早，因此，研究者推测周围神经退行性变及糖化终产物（AGEs）局部沉积是引起糖尿病肩周炎患者顽固性疼痛的原因。有学者提出褪黑素受体1A、1B及敏感离子通道3高表达在肩周炎患者夜间痛中起到重要作用。Xu等［9］研究了肩周炎的遗传因素与人基质金属蛋白酶3（MMP-3）的单核苷酸多态性的关系，证明其遗传易感性与MMP-3的变异性有关。

1.2 三氧治疗肩周炎的理论依据 肩周炎的治疗主要有两个目的：缓解疼痛和恢复关节活动度。目前临床上有多重治疗方法，包括传统的口服药物、针灸、推拿、粘连松解术治疗以及近年来新兴的冲击波、射频治疗、富血小板血浆关节腔注射、三氧注射等疗法，均有一定的疗效。其中三氧注射在肩周炎的治疗中起到了一定的效果。三氧是一种不稳定的气体，为淡蓝色、有浓烈特殊臭味，具有很强的氧化能力。其在肩周炎及其他疼痛性疾病中治疗的理论基础主要有以下几点。（1）三氧作为强氧化剂，与血浆作用后产生H2O2激活人体免疫系统，诱导机体产生白细胞介素、干扰素等细胞因子以增强机体免疫；同时三氧进入机体后瞬间可增加自由基数量，使超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和还原酶等抗氧化酶过表达，中和过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。（2）三氧作用后可以灭活缓激肽等致痛物质，调节血清素水平，可刺激免疫抑制因子IL-1、IL-12、IL-10、IL-15和成纤维生长因子（transferring growth factor，TGF）β1的释放，抑制超强免疫反应，从而减轻炎性反应。（3）血管内皮细胞受到三氧刺激释放NO及血小板源性生长因子（platelet-Derived growth factor，PDGF）等物质，引起血管扩张，局部微循环得到改善，水肿减轻，从而促进炎症吸收。（4）三氧注射后可直接作用于局部神经末梢，刺激其释放内啡肽等物质阻断有害信号向中枢的传递，同时刺激神经末梢抑制性中间神经元释放脑啡肽等物质以及促使激肽释放酶、环氧合酶等的灭活，从而达到镇痛作用，这种镇痛作用在注射后可迅即出现，此为三氧治疗软组织炎性痛的主要依据。（5）三氧可使细胞内2，3-二磷酸甘油酸含量增加，使氧合血红蛋白解离曲线右移，增加氧气的释放，减轻局部组织的缺氧，增加局部组织的抗炎能力。医用三氧局部注射可有效地缓解肩周炎患者的疼痛，改善肩关节的活动度，使肩关节功能得以恢复。

2 三氧在肩周炎治疗中的应用

2.1 三氧在疼痛性疾病中的应用 一项关于膝关节腔内注射三氧治疗骨性关节炎的meta分析表明：关节内注射三氧的疗效明显优于安慰剂，略低于其他对照注射剂，但无显著性差异，临床效能可持续3～6个月，且并未出现严重并发症［10］。一项关于慢性足底筋膜炎治疗的研究表明，与皮质类固醇注射相比，三氧注射治疗可以起到更持久的治疗效果［11］。局部注射三氧可以使缓激肽失活，并且可以释放中和促炎细胞因子如干扰素-α和肿瘤坏死因子-α等，此外如激肽释放酶、环氧合酶等的变形有助于内啡肽的形成和疼痛受体的修饰［12］，同时三氧还可以起到肌肉松弛的作用。当关节囊内注入三氧时，能刺激成纤维细胞关节的修复能力并且促进新的软骨生长以及减少炎症。

2.2 三氧在肩周炎中的应用 一项临床研究表明，肩关节腔内注射医用三氧治疗肩周炎，临床有效率达＞90%，且疗效可维持＞6个月。尤其是三氧联合消炎镇痛液注射、针刀松解或玻璃酸钠注射等方法时，疗效更为显著。蔡琳等［13］在CT引导下在肩关节腔内注射40μg/ml三氧20ml，治疗后3个月与6个月患者VAS评分均有下降。刘永霞［14］观察研究了消炎镇痛液局部痛点注射联合三氧治疗肩周炎的临床效果。对52例诊断为肩周炎的患者采用痛点注射疗法，先在痛点处注射消炎镇痛液2～3ml，再注射浓度35μg/ml及医用三氧3～5ml。结果显示52例患者中治愈28例，占53.8%，显效13例，占25%，有效8例，占15.4%，无效3例，占5.8%。王凤林［15］对肩周炎患者行臂丛神经阻滞手法松解后行三氧关节腔及痛点注射，采用40μg/ml浓度，关节腔内15ml，痛点3ml注射，治疗1个疗程后总体有效率达94%。谈天明等［16］对肩周炎患者行肩关节痛点三氧注射，浓度20μg/ml，剂量2ml，联合关节松动治疗，治疗愈显率优于传统针刺及推拿疗法。由此认为，关节内及痛点三氧注射是一种微创、安全有效的肩周炎的治疗方法。

3 存在的问题和挑战

Bocci［17］将医用臭氧的治疗浓度分为三个等级，即高浓（50～80μg/ml），中等浓度（30～50μg/ml）和低浓度（10～30μg/ml）。基础实验研究以及临床实际工作中发现，过高浓度的三氧会对关节软骨产生损害。伍筱梅等［18］通过对兔膝关节骨性关节炎模型实验研究证实，膝关节腔注射20μg/ml和40μg/ml的医用三氧研究后发现注射浓度为20μg/ml的三氧关节软骨产生了进一步的损害，浓度40μg/ml的三氧使软骨损害进一步加重。余斌等［19］向大鼠关节腔注射三氧后对关节软骨产生了明显的损害作用。尹常宝等［20］对兔椎间盘进行不同浓度三氧注射，发现≥50μg/ml浓度的三氧可以对髓核及纤维环产生较为明显的病理性损害。因此，如何选定一个疗效确切且副作用小的应用浓度值得进一步研究。