2019年CSCO BC指南更新要点解读

李健斌, 江泽飞

自中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南(CSCO BC指南)颁布以来,深受广大临床工作者欢迎。2019年4月颁布的新版指南与2018版相比吸取了最新的国内外循证医学证据,增加了新获批的产品以及循环标记物和人工智能的新理念,调整了不同方案的证据级别和推荐等级,删除了临床中极少用的方案。2019版指南继续兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性、肿瘤治疗的社会价值三个方面,为临床医生提供了最新的治疗理念。

1 术前新辅助治疗更新

术前新辅助治疗的初衷在于降期保乳,使不可手术患者变为可手术。所以对于肿瘤较大(>5 cm)、有腋窝淋巴结转移或有保乳意愿的患者,可以选择术前新辅助治疗。进一步研究发现,对于某些特定类别的乳腺癌患者(如HER2阳性或三阴性乳腺癌),若新辅助治疗获得病理完全缓解(pCR),预后更好[1]。因此对于HER2阳性或三阴性乳腺癌(TNBC)患者,可以考虑选择新辅助治疗。但仅以HER2阳性或TNBC作为选择新辅助治疗的标准时,肿瘤应>2 cm,或可以加入严格设计的临床研究,以免过度治疗。2019版指南不再强调术前治疗适应证,而是提出满足以上5个条件之一者即可考虑术前新辅助治疗。

1.1 HER2阴性患者的新辅助化疗 更新要点:① 强调紫杉类药物优先的原则;② 提出了铂类在三阴性患者新辅助化疗中的合理地位;③ 明确卡培他滨在新辅助化疗未达pCR患者中辅助的作用。

pCR是新辅助化疗重要的评价指标,其定义为:原发灶无恶性肿瘤或仅残存原位癌成分,更为严格的定义则包括原发灶和腋窝淋巴结均无恶性肿瘤残余。对不同类别患者,pCR的意义不同:激素受体阳性患者对化疗的反应较差,pCR率较低,术后的内分泌治疗更能发挥作用,因此并不为了追求pCR而过度延长新辅助治疗。HER2阳性和TNBC患者pCR率高,且pCR患者能够预后更佳,因此新辅助治疗时,应保证足够的疗程和周期以提高pCR率。

蒽环和紫杉是乳腺癌化疗的基石,了解这些药的疗效有利于方案的调整,如对于激素受体阳性、HER2阴性患者,4周期新辅助治疗无效后,可行手术治疗而避免过度化疗。基于此,在新辅助化疗方案中首推蒽环联合紫杉方案(如TAC或TA)。尽管蒽环序贯紫杉方案(如AC-T)证据级别较高,但由于无法灵活调整,因此推荐等级略低于其他方案。对TNBC患者,考虑到铂类的作用,在2～4周期未见肿瘤明显缩小时,可换用含铂方案。CREATE-X研究[2]显示,对于HER2阴性、尤其是TNBC患者,标准新辅助治疗后仍未达pCR时,术后服用卡培他滨治疗可获得更好的预后。这不仅提示了TNBC更需要新辅助治疗,同时还为这类无术后辅助治疗的患者提供了新机会。

1.2 HER2阳性新辅助治疗 更新要点:① Ⅰ级推荐,强调紫杉和曲妥珠单抗优先原则;② 提高双靶向治疗的证据等级;③ 删除了TH-AC方案,改为以TH为基础的其他方案。

NOAH研究奠定了曲妥珠单抗在新辅助治疗的作用,Z1041研究曲妥珠单抗联合紫杉可以获得更高的pCR率[3],因此对于HER2阳性患者,应首先使用曲妥珠单抗联合紫杉类药物,以获得更快的疾病缓解,这也成为2019版指南中的I级推荐。

在TH基础上联合哪种治疗方案,需根据循证医学证据决定。Neosphere研究显示TH基础上联合帕妥珠单抗的双靶向治疗,可以比单靶向治疗获得更好的近期疗效[4]。随着帕妥珠单抗在国内上市,双靶向治疗成为一个更好的可选方案。因此在2019版CSCO BC指南中,TH+P成为首个推荐方案。TCH和AC-TH方案来自于辅助治疗,两者都可以作为新辅助治疗的方案之一,但AC-TH方案在前4周期并未使用曲妥珠单抗治疗,随着抗HER2治疗理念的推进,这一方案逐渐被修正(如Neosphere研究设计就是先使用TH+P，手术后再行FEC+H)。因此AC-TH方案的推荐略逊于TCH方案。此外,TH基础上联合有限周期的蒽环类药物,并不会明显增加患者的心脏毒性,或是在TH治疗后使用AC也为部分专家接受,因此指南推荐中包括了以TH为基础的其他方案。

2 辅助治疗

2.1 辅助化疗与基因检测 更新要点:① 重申21基因检测(Oncotype)的科学价值和谨慎的临床推荐,指出免除化疗的适宜人群;② 新增70基因(MammaPrint)检测作为重要参考。

乳腺癌的辅助化疗已逐渐从CMF走向了蒽环和紫杉的治疗时代。2017年st.Gallen国际乳腺癌大会提出化疗加减法[5]的理念,从而使AC-T、TC、AC方案成为经典的辅助化疗方案。适应证的把握使我们逐渐探索合适的化疗方案和疗程,而对于部分低危患者,也在寻求避免化疗的可能。

21基因(Oncotype)检测[6]使部分T1-2N0、激素受体阳性、HER2阴性的患者避免化疗。结果显示RS评分低于10分的患者可以免除化疗,RS评分大于25分的患者需要化疗,但对11～25分的患者是否可以从化疗中获益仍属未知。TAILORx研究[7]探索了RS评分11～25的患者,结果显示这部分患者是否化疗均不改善预后,从而使符合21基因检测条件的患者中的70%可以避免化疗。尽管目前国内21基因检测单位不少,但缺乏标准,临床应用需谨慎。

70基因(MammPrint)检测正式引进国内,MINDACT研究[8]探索了70基因检测对T1-2N0、激素受体阳性、HER2阴性患者的价值,结果发现,临床高危的患者中,46.2%为基因低危,对这部分患者进行化疗并不会改善无远处转移风险,提示这部分患者可以避免化疗。此外,该研究还纳入了部分淋巴结阳性个数≤3个的乳腺癌患者,为淋巴结转移1～3个的患者进行基因检测提供了数据。基于此,新版指南中新纳入了70基因检测作为辅助治疗前评估的参考。

2.2 HER2阳性患者的辅助治疗 更新要点:① 提升了帕妥珠单抗在辅助治疗中的地位;② 提出标准新辅助治疗后未达pCR患者的治疗发展;③ 讨论短程曲妥珠单抗治疗的适宜人群。

APHINITY[9]探讨曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向治疗的可行性,结果提示双靶向治疗较单靶向治疗可以改善患者的DFS,尤其对于淋巴结阳性患者,获益更明显。因该研究纳入了559例中国人群数据,基于此,国内批准了帕妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌患者的辅助用药。尽管双靶向治疗有所获益,但考虑价格和医保因素,目前尚无法普及双靶向治疗,仅作为Ⅱ级推荐。TH+P的安全性在新辅助和解救治疗中均已获得验证,但TCH+P治疗方案的安全性数据尚不足,因此在CSCO BC指南中,推荐了AC-TH+P的双靶向治疗方案。

现阶段,HER2阳性患者新辅助治疗时,标准的曲妥珠单抗治疗后即便未达pCR仍将继续使用曲妥珠单抗。KATHERINE研究等[10]结果显示,对于这类患者,换用T-DM1可以更好地改善预后,其iDFS获益高达10%以上。基于此,FDA已批准T-DM1作为HER2阳性新辅助未达pCR患者的辅助用药。但考虑到目前药物可及性,2019版指南并未推荐T-DM1作为辅助,仅标注了其应用前景。

ExteNET[11]探索了曲妥珠单抗治疗后使用来那替尼也可以改善患者的预后,尤其对于激素受体阳性的乳腺癌患者。随着帕妥珠单抗的上市和T-DM1地位的提高,适用来那替尼的人群逐渐减少,产品的可及性等问题也导致来那替尼的应用前景仍需进一步明确。

除了强化治疗外,临床研究也探索了降阶梯治疗的前景。临床研究探索了9周或半年的短程曲妥珠单抗疗法对患者预后的影响,但目前少有临床研究验证短程疗法可比拟标准的一年疗法[12]。尽管PERSEPHONE研究获得了阳性结果，但该研究纳入了更多的低危患者。APT研究[13]证实对于低危患者,减少化疗并不会提高患者的复发风险。因此,对于低危患者,可考虑减少化疗疗程，但并不推荐缩短靶向治疗的疗程。

2.3 辅助内分泌治疗 更新要点:① 强调强化内分泌治疗的适宜人群;② 调整了完成初始5年治疗后,延长内分泌治疗的推荐等级。

SOFT[14]8年随访结果进一步证实了卵巢功能抑制(OFS)在绝经前中高危患者的地位,因此对于绝经前患者,仅有那些低危者(T1N0、组织学1级、低Ki-67)考虑单用TAM治疗,其他患者均可考虑OFS联合TAM或AI。如患者为淋巴结4枚及以上转移的高危患者,应首选OFS+AI,以降低患者的第一复发高峰。在5年OFS+AI治疗后该如何选择,目前仍缺乏足够的循证医学证据,但激素受体阳性患者存在第二甚至更多复发高峰。对于这类中高危患者,停用内分泌治疗应慎重。若患者此时已绝经,进一步使用AI可以改善预后。若患者仍未绝经,在其耐受性好的情况下,可选择继续OFS+AI或者换用TAM治疗。

绝经后患者延长内分泌治疗已经得到大多数临床研究的验证,AERAS研究验证了十年AI的治疗可以获得更好的预后,但延长治疗的骨相关不良事件发生率更高,尤其是骨痛、关节僵硬、骨折、新发骨质疏松等。因此对于绝经后患者,若有淋巴结阳性或其他需行辅助化疗的危险因素,在完成5年AI治疗后,应首选继续AI,但患者不能耐受时,可考虑换用TAM或者停药。

3 解救治疗

3.1 解救化疗 更新要点:① 明确提出紫杉类药物再使用的适宜人群;② 提示免疫治疗、UTD1、奥拉帕尼在晚期乳腺癌患者中的研究结果和应用前景。

紫杉类是乳腺癌治疗的基石,对复发转移性乳腺癌患者,应合理考虑紫杉类药物的再使用。既往未曾使用过紫杉类,一线治疗应首选含紫杉方案;既往已经使用过紫杉类药物的,如新辅助治疗阶段已经证实有效的,或辅助治疗使用,但停药已1年以上,以及在解救阶段使用紫杉类药物曾经有效的患者,可考虑紫杉类的再使用。紫杉类药物包括白蛋白紫杉醇、紫杉醇和多西他赛,但基于晚期患者的既往用药和身体情况,白蛋白紫杉醇副作用较小、有效率高,应优先考虑[15]。

对蒽环、紫杉治疗失败的晚期乳腺癌患者,BG01-1312L研究结果显示UTD1联合卡培他滨对比单药卡培他滨可以延长患者的PFS和OS,为蒽环和紫杉治疗失败的乳腺癌患者提供了新的治疗机会[16]。

IMPassion130研究[17]探索了TNBC患者白蛋白紫杉醇联合PD-L1抑制剂的疗效,首次验证了免疫治疗在乳腺癌领域中的应用,尤其对于PD-L1阳性的乳腺癌患者,更能改善其PFS和OS。

OlympiAD研究[18]显示对存在BRCA1/2突变的HER2阴性乳腺癌患者,奥拉帕尼可以改善预后,因此对于BRCA1/2胚系突变的晚期乳腺癌患者,可以考虑奥拉帕尼治疗,或积极加入临床研究。

以上3种药物在晚期乳腺癌的适应证目前尚未在国内获批上市,故2019版指南暂时没有推荐,但在备注中作了介绍。

3.2 HER2阳性患者的解救治疗 更新要点:① 新增吡咯替尼在二线治疗的方案;② 明确曲妥珠单抗再使用的适宜人群;③ 提高帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶向治疗在一线治疗的证据等级(1B调整为1A);④ 降低了NH在一线治疗的推荐等级(Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐),同时降低了曲妥珠单抗+更换化疗药在二线治疗的推荐等级(Ⅱ级推荐调整为Ⅲ级推荐)。

吡咯替尼的Ⅱ期临床研究评估了吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨方案的安全性和有效性,其结果显示吡咯替尼组的PFS显著优于对照组，该结果促使吡咯替尼在国内获得首批并应用于临床[19]。由于吡咯替尼的ⅢA期数据于2019年6月ASCO年会中进行首次公布,ⅢB期临床研究尚在进行中,考虑到证据等级和产品价格因素,2019版指南新增吡咯替尼作为抗HER2二线治疗的Ⅱ级推荐,使CSCO BC指南更加贴合中国实际。相信后续数据的公布及医保的推进,吡咯替尼在二线抗HER2治疗的地位将会进一步提升。

HER2阳性复发转移性乳腺癌患者,既往未曾使用过曲妥珠单抗类,一线治疗应首选含曲妥珠单抗方案。CELOPATRA研究[20]研究验证了TH基础上加用帕妥珠单抗可以更好地改善PFS及OS,与TXH相比,TH+P方案的获益更为明显,证据等级和专家共识度也得到了提升。但考虑到帕妥珠单抗的价格以及国内批准的适应证,TH+P方案在推荐等级上略逊于TXH方案,仅作为Ⅱ级推荐。当然CELOPATRA研究中入组的既往使用过曲妥珠单抗的比例仅为10%左右,明显低于现有的临床实践[21],提示了曲妥珠单抗再使用的适宜人群:既往已经使用过曲妥珠单抗的患者,如新辅助治疗阶段已经证实有效,或辅助治疗使用,但停药已1年以上的患者,可考虑曲妥珠单抗的再使用；对于解救阶段使用过曲妥珠单抗且曾经有效的患者,也可以考虑再使用。

随着新药的研发成功与上市,既往一些方案的推荐等级也因此降低。NH方案曾是2018版指南一线抗HER2的Ⅰ级推荐,随着帕妥珠单抗的到来,其地位明显降低。此外,吡咯替尼也促使二线抗HER2治疗方案的调整:考虑到药物可及性,吡咯替尼联合卡培他滨的推荐优于T-DM1,而曲妥珠单抗+更换其他化疗药的方案也相应调整成为Ⅲ级推荐。

3.3 激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗 更新要点:① 提高氟维司群的推荐顺序;② 提高内分泌+CDK4/6抑制剂的证据等级;③ 降低AI+依维莫司的推荐等级;④ 指出西达本胺在解救内分泌治疗的应用前景。

FALCON研究[22]验证了既往未接受过内分泌治疗的患者,氟维司群优于AI治疗。对于已使用过AI或TAM治疗的患者而言,氟维司群治疗的地位也得到了巩固。随着氟维司群已经降价并被纳入医保,其地位逐渐提升。因此不论既往是否接受过内分泌治疗,氟维司群都优于AI获得推荐。

PALOMA-1研究[23]验证了AI联合CDK4/6抑制剂优于单药内分泌治疗,从而开启了CDK4/6抑制剂在乳腺癌领域的应用。PALOMA-3研究等[24]验证了氟维司群+CDK4/6抑制剂在二线治疗的地位。MONALEESA-7研究[25]则首次探索了绝经前患者,在卵巢功能抑制的前提下,AI或TAM联合CDK4/6抑制剂优于单用内分泌治疗,为绝经前患者使用CDK4/6抑制剂提供了数据。随着2018年CDK4/6抑制剂在国内获批上市,内分泌联合CDK4/6抑制剂的证据级别在新版指南中也获得了相应的提升,而AI+依维莫司的地位出现下降,该方案被调整为Ⅲ级推荐。

CDK4/6抑制剂的成功,推动了“内分泌+”时代的到来,一些新机制的内分泌联合方案正在改变临床实践。在2018年ESMO大会主席论坛中,由中国学者汇报的ACE研究,对比了西达本胺联合内分泌治疗与单药内分泌治疗的疗效,该结果显示西达本胺联合依西美坦可以比单药依西美坦获得更好的PFS(7.4mvs. 3.8 m,HR=0.75,95%CI:0.58～0.98),不同于CDK4/6抑制剂的作用机制,西达本胺是组蛋白去乙酰化酶抑制剂,该方案可以为内分泌治疗尤其是内分泌耐药后的治疗提供新思路[26]。

4 其他更新

4.1 化疗管理 更新要点:① 删除了胃复安作为乳腺癌患者的止吐用药,新增新型格拉司琼透皮贴片;② 新增聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子作为升白保护用药。

化疗仍是乳腺癌治疗的重要手段之一,化疗带来的不良反应不容忽视,因此需要全程管理,对症治疗。化疗常见的不良反应之一为呕吐,对有致吐风险的化疗方案时,可考虑使用选择性5-HT受体拮抗剂、激素、NK1受体拮抗剂等对症处理。甲氧氯普胺(胃复安)作为临床中的一种止吐药物,一直广为临床使用。但一些临床研究显示胃复安可能会促进泌乳素分泌、促进乳腺癌转移,因此胃复安的使用一直饱受争议,新版指南中删除了该药作为止吐常规用药,新增了一种新型格拉司琼透皮贴片[27]。

骨髓功能抑制是化疗常见的非特异性毒性之一,如对于密集型AC-T方案,发生粒细胞减少性发热(FN)的风险高于20%,临床研究显示在使用聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子(长效升白针)后,患者发生FN的比例明显降低,可以有效地预防乳腺癌患者在多周期化疗中FN的发生,且不良反应较少[28]。因此,临床实践中,我们推荐对高FN风险的患者预防性使用长效升白针,若第一周期白细胞升高过于明显,在第二周期化疗时可考虑减量。

4.2 循环肿瘤标记物与二代测序 循环肿瘤细胞(CTC)是指从原发部位脱落进入到血液循环的肿瘤细胞。他可以反映肿瘤组织情况,也可以替代组织样本进行病理诊断、疾病监测、分子测序等。随着CTC技术的不断成熟,其应用已经从数目走向了分子分型和细胞测序[29]。AJCC第八版将CTC≥1个/7.5 ml作为预后不良的预测指标。利用CTC HER2状态也可预测患者靶向治疗的疗效。而借助单细胞测序技术,则可以利用CTC从基因组水平探究肿瘤的耐药机制。

循环肿瘤DNA(ctDNA)是由肿瘤细胞、CTC等凋亡、坏死后释放到血液循环中的游离DNA片段组成[30]。这些DNA片段与蛋白质结合形成核小体游离于循环中。ctDNA能够反映体内肿瘤负荷,实时动态监测药物疗效,同时在早期诊断、肿瘤负荷监测、药物疗效预测、复发转移风险评估和预后分析等发挥重要作用。

二代测序技术(NGS)是在一代测序基础上开发的另一种高效测序的方法,它与一代测序结果高度一致,但可在短时间内进行高通量测序,以较小的成本完成测序工作,可以同时筛选多个样本中的多个基因,也可以快速检测肿瘤异质性和基因改变。该技术不需要通过对患者组织的侵入性活检,就可以帮助早期诊断、疗效监测、耐药提示以及选择治疗方案。

对晚期患者而言,获取组织的成本较高,更难动态检测患者的基因突变,因此,结合CTC、ctDNA的液体活检和二代测序技术,将会为肿瘤患者提供更好的服务。

4.3 人工智能 人工智能的兴起迅速波及到各个领域,医学领域,包括智能影像、智能病理、智能决策都如火如荼地开展起来[31]。人工智能本质在于大数据+机器学习,通过学习大量真实世界数据,智能展示最佳的策略,从而帮助临床医生处理日益繁杂的数据信息。但智能系统仍存在一些问题亟待解决,如智能决策的伦理、本地化和研发标准问题等[32],尽管人工智能已经向我们走来,但我们仍需要谨慎对待。